[发明专利]氨甲基羧酸衍生物

说明书

本发明涉及氨甲基羧酸衍生物、含有该衍生物的药物组合物以及这些氨甲基羧酸衍生物在治疗中的用途。

最简单的α-氨基酸甘氨酸(或氨甲基羧酸)在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中具有很多重要作用。甘氨酸与γ-氨基丁酸(GABA)一道是脊髓和脑干中的主要突触后抑制性递质，它通过配体控制的离子通道起作用。甘氨酸与这些受体的相互作用能被生物碱马钱子碱拮抗。因此，这些受体被称作‘马钱子碱敏感性’甘氨酸受体。甘氨酸能神经传递在处理和控制视觉、听觉和运动信号中是重要的。对于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体，甘氨酸还与谷氨酸一道是专性协同激动剂。因此，甘氨酸在兴奋性传递中通过调节谷氨酸起作用，而谷氨酸是CNS中的主要兴奋性神经递质。此外，氨基酸在肽和蛋白质的新陈代谢中起作用，包括一碳单位的交换。

控制甘氨酸在上述任一过程中的有效性将潜在地影响其功能并能提供治疗许多疾病和病症的方法。除了新陈代谢作用，一种控制邻近的马钱子碱敏感性和马钱子碱不敏感性甘氨酸受体中的游离甘氨酸的浓度的主要方法是选择性高亲和力甘氨酸转运蛋白起作用。这些蛋白能主动将甘氨酸的扩散限制在受体的即时包围之外，从而维持受体活化的空间和暂时的保真性。经转运蛋白将神经递质快速螯合到神经元或神经胶质细胞中还将保存甘氨酸以便将来释放。

现已克隆了甘氨酸转运蛋白，揭示出两种主要类型GlyT-1和GlyT-2。GlyT-1表达在整个脑内，同时在尾区检测到较高的mRNA水平，并且细胞定位主要是神经胶质。Kim等人已识别出由不同的拼接和外显子接合及外显子应用产生的GlyT-1的三种同种型1a、1b和1c(分子药理学(Molecular Pharm.)1994,45,608-617)。

免疫化学研究表明，GlyT-2分布与抑制性‘马钱子碱敏感性’甘氨酸受体的分布特别是在脊髓中的分布紧密对应。

通过调节甘氨酸的突触水平，预期甘氨酸转运蛋白GlyT-1和GlyT-2分别选择性影响在NMDA受体和马钱子碱敏感性甘氨酸受体的活性。

因此，改变甘氨酸转运蛋白功能活性的化合物可以导致组织中甘氨酸水平的改变，这在许多疾病的治疗中是有效的。所述疾病包括那些与NMDA受体功能下降或增强有关的疾病，即，精神病、抑郁症、痴呆以及诸如注意缺陷障碍的其它认知损伤疾病。NMDA受体还涉及由神经元细胞死亡和神经变性引起的疾病，如中风(头部损伤)、早老性痴呆症、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。通过抑制GlyT-2或GlyT-1活性所引起的增强的抑制性甘氨酸能传递适用于治疗与痉挛、肌阵挛和癫痫有关的肌肉机能亢进。提高脊髓甘氨酸的化合物还可能具有镇痛性能。

在WO97/45115(TROPHIX PHARM.INC.)中公开了适用于治疗上文所述的神经病和神经精神病的氨甲基羧酸衍生物，其中氨基上带有被两个或三个芳基和/或芳氧基取代的乙基或丙基。在WO97/45423(TROPHIX PHARM.INC.)中公开了具有类似活性的结构相关的氨甲基羧酸衍生物，其中氨基是环胺的一部分，所述环胺的一个位置被(含)两个芳基或环烷基(的取代基)取代。

人们需要适用于治疗精神和神经障碍的其它化合物，尤其需要具有选择性药理性能的化合物。

为此，第一方面，本发明提供了具有下述通式Ⅰ的氨甲基羧酸衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，

Z是(CH₂)_n、O、S、SO、SO₂或N-R₅；

n是0、1或2；