[发明专利]用于增加体内能量的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及有效增加能量有效性低或能量消耗水平高的哺乳动物的能量的组合物和方法。所述哺乳动物包括患有因细胞内三磷酸腺苷(ATP)减少所致疾病的人体，从事重体力活动的人群如运动员或体力劳动者，和希望提高其能量水平的人体。其它哺乳动物如狗和猫也包括在本发明方法内。给予本发明的组合物可提高血液和细胞内的ATP水平，延长哺乳动物活动的时间和强度，并且提高运动试验者对氧的利用率。无运动哺乳动物和那些在身体损伤(如创伤、烧伤和脓毒病)复原期间消耗高于正常水平的能量的哺乳动物也受益于本发明组合物的给药。

发明背景

已知细胞的能量制造者是三磷酸腺苷(ATP)。在合成代谢过程中，来源于营养物代谢的能量转移至ATP的高能磷酸键。这些键内的能量在能量耗费阶段中被消耗。肌肉收缩需要重要和“高成本”的消耗，其中ATP快速循环。

能量积累步骤发生在肌肉细胞内两个基础过程期间。氧化磷酸化作用通过分解循环脂肪酸、葡萄糖和肌内糖原和甘油三酯重新补足ATP。无氧磷酸化作用由磷酸肌酸、循环葡萄糖和肌内糖原经过激酶反应如肌激酶反应提供ATP。

美国专利号5714515描述了施用含有丙酮酸盐，一种葡萄糖的中间分解产物的组合物可以增强手术或意外创伤、休克、长期体力消耗所致疲劳和其它适应症的复原。美国专利号5709971公开了与烟碱腺嘌呤二核苷酸、辅酶A和乙酰基辅酶A联合给药的其它葡萄糖代谢产物，也就是甘油醛-3-磷酸、磷酸烯醇丙酮酸和3-磷酸甘油酸。

一种现已被用来增加生产ATP的有效底物的不同途径是给予氨基酸L-肉碱，该物质被认为能够增强脂肪酸运送和吸收到线粒体中，线粒体是氧化磷酸化部位。美国专利号4968719描述了L-肉碱治疗外周血管疾病的用途。

无论ATP的高能磷酸键是在有氧或是在无氧下生成，并且无论其生成所用底物如何，如果没有ATP分子的前体就无法合成ATP。ATP分子的再合成可以通过从头或补救途径进行。

在经核苷酸补救途径合成ATP中，可存在于组织内的核苷酸前体被转化为AMP且进一步磷酸化为ATP。腺嘌呤直接磷酸化为AMP，而黄嘌呤和肌苷首先被5-磷酸核糖基-1-焦磷酸(PRPP)核糖基化且进而转化为AMP。发现核糖在普通饮食中含量很低，在机体内通过戊糖磷酸途径合成。在从头合成途径中，核糖磷酸化为PRPP，并且与腺嘌呤缩合成为中间体一磷酸腺苷(AMP)。AMP进一步经高能磷酸键磷酸化成为二磷酸腺苷(ADP)和ATP。

通过从头途径合成缓慢。通常，AMP合成主要通过补救途径进行，然而，缺氧或局部缺血后，从头途径的活性增高。

在能量耗费过程中，ATP失去一个高能键成为ADP，ADP可以水解成为AMP。肌肉细胞内的AMP及其代谢产物腺嘌呤、次黄嘌呤和肌苷可以随意扩散，但不能通过补救途径用于ATP的再合成。

在美国专利号4719201中，它公开称当ATP在心肌内在局部缺血期间水解为AMP时，AMP进一步代谢为腺嘌呤、肌苷和次黄嘌呤，细胞在再灌注时失去它们。当AMP不存在时，无法发生再磷酸化得到ADP和ATP。由于上述前体被冲洗出细胞，核苷酸补救途径无法有效重新补充ATP的水平。该专利公开了当核糖经静脉内输液给药至心脏内用于局部缺血复原时，ATP水平的恢复增高。

Pliml在德国专利号4228215中发现口服核糖可在人体中有效治疗心肌机能不全和血容量减少性休克。

Zolner等人(Klinische Wochenshritt 64:1281-1290,1986)提出了给予戊糖如核糖或木糖醇用于在患有常染色体隐性遗传病肌腺苷酸脱氨酶(MAD)缺陷的患者中预防骨骼肌疼痛和强直的优越性。这种疾病的特征是永久性肌张力减退、过度肌肉虚弱、疲劳、痛苦、灼痛、强直和痛性痉挛。这些症状被认为是ATP循环间断的后果。蓄积的AMP抑制了ATP的脱磷酸化，导致缺少影响肌肉收缩和松弛的可利用能量。然而，尽管缺乏MAD患者的症状通过核糖给药可以缓解，但细胞内腺嘌呤核苷酸的水平仍然维持在异常高水平，正常志愿者无法由核糖给药获益。(Gross,Reiter ＆ Zollher,KlinischeWochenshritt,67:1205-1213,1989)。

Tullson等人(《美国生理学杂志》(Am.J.Physiol.),261(细胞生理学30)C343-347,1991)引用参考文献提出，高强度运动增加了离体肌肉内AMP的降解和继发损失。他们进一步公开了向灌注液内添加核糖可在大鼠后腿标本中增加静坐肌肉内AMP的从头合成，但无法消除收缩肌肉中从头合成减退。