[发明专利]睾酮衍生物

说明书

本发明属于雄激素领域，更具体地说是睾酮衍生物。

睾酮衍生物是已知的。作为天然雄性激素的睾酮本身具有许多已知的有关给药方法的缺点。它的活性持续时间短，它不溶于通常药物可接受的介质，并且不是很有效。人们认为更有效的二氢睾酮(睾酮的5α-还原形式)是危害健康的，尤其对前列腺有害。一种溶解性多少好一点的衍生物是十一酸睾酮，它是已知的活性物质，产品商标为Andriol。

更有效的雄激素是7α-甲基-19-去甲睾酮(甲诺酮)和相关化合物，如在FR 4,521 M和US 5,342,834中所公开的那些。但是，甲诺酮具有很差的溶解性和较短的作用时间。

需求这样一种新雄激素，该雄激素尤其能够满足与新要求方面相关的要求，如男性避孕和男性HRT(激素替代疗法)。这样，例如，男性避孕可以包括激素给药的治疗方案，其中孕激素起到避孕作用而雄激素起到补偿所造成的降低的睾酮水平。另一个方法是只用雄激素进行男性避孕。为了符合这些要求，调节雄激素的摄取就需要这样的雄激素，这些雄激素被改良了作用效果和作用时间并且在实践中给药方法是可行的。就理想的低频率给药而言，要求雄激素具有这种理化特性从而使其成为溶液，特别是通过注射给予雄激素的溶液，优选一周一次或更少的频率，或者通过例如每天服用的口服胶囊。这就是说对新雄激素来说基本要求的性能是它在一种或多种药物可接受的液体中具有改良的溶解性。

甚至更多的要求是雄激素具有功效和溶解性的良好关系，因为弱的雄激素将需要更多的溶解从而达到与功效更强的雄激素的相同活性。这就是说雄激素必须具有改良的相对“溶解功效”，本文以后称作RDP，其中在给定介质中的给定雄激素的RDP是相对于天然雄性激素睾酮的雄激素效力和相对于睾酮的雄激素在介质中的溶解性的乘积。

本发明的目的是提供雄激素，它满足上述要求。为了达到这种目的，本发明是化合物(7α,17β)-7-甲基-17-[(1-氧代十一烷基)氧]雌-4-烯-3-酮，它具有下列结构式：本发明化合物也称作十一酸7α-甲基-19-去甲睾酮，筒称十一酸甲诺酮。

本发明化合物具有比已知的睾酮衍生物为基础所希望的更好的溶解性。而且，本发明的化合物出人意料地比已知化合物的RDP高。

本发明的化合物能够通过用十一酸或其衍生物酯化甲诺酮的10-OH基来制得。该酯化可以使用本领域的公知方法或化学文献中容易获得的方法进行，例如，使用《高等有机化学》，J.March，第4版，第1281-1282页，1992年中所描述的方法和催化剂。甲诺酮能够按照FR 4,521 M和US 5,342,834中所描述的制备。

本发明也涉及化合物十一酸甲诺酮用作药物。因为本发明的化合物是一种有效的雄激素，它尤其能够用于男性避孕和男性或女性的激素替代疗法。这样本发明也涉及治疗雄激素缺乏症的方法，就是给男性或女性服用有效量的十一酸甲诺酮。本发明也涉及十一酸甲诺酮在制备治疗雄激素缺乏症的药物方面的用途。在本发明的内容中，术语“雄激素缺乏症”应当理解为涉及男性或女性患有睾酮低水平的各种疾病、紊乱和症状，如在性腺机能减退的男性中。尤其是，用本发明化合物治疗的雄激素缺乏症是指由于年龄或者当避孕时男人出现的睾酮水平下降(然后本发明化合物用于男性激素替代疗法)。在男性避孕的内容中，本发明的化合物尤其可以用来中和男性激素避孕疗法的作用，其中每天有规律地服用不孕药如孕激素或LHRH(促黄体激素生成激素释放激素)，或者把它用作单一的男性避孕物质。

本发明也涉及含有十一酸甲诺酮和药学上可接受的载体的药物制剂。该载体可以是固体形式或液体形式，并且该制剂可以是口服剂型如片剂，或者优选口用溶液，如胶囊。制备这类剂型的方法和组合物对本领域普通技术人员是公知的。例如，制备含有活性成分的片剂和丸剂的常规技术记载于一般参考书，Gennaro等，Remington制药科学(第18版，Mack出版公司，1990，参见第8部分：药物制剂及其生产)。该化合物也能够通过植入物、贴剂或其他任何持续释放雄激素组合物的适当工具给药。优选的口服剂型是含有溶于下述液体介质中的本发明化合物的胶囊。

为了对该化合物雄激素的大多数活性有益，优选把该化合物溶于油中服用，即如上述的口服和特别是通过(肌肉内)注射。十一酸甲诺酮在油性介质中具有一定溶解度，它使得该化合物尤其适合于含有溶于药学上可接受的油中的十一酸甲诺酮。例如合适的油类是花生油、油酸、蓖麻油、芝麻油等。优选花生油。