[发明专利]用作药物的C11肟基和羟氨基前列腺素

说明书

技术领域

本发明涉及天然存在的前列腺素的某些新型类似物。具体地说，本发明涉及新型的前列腺素F类似物。本发明还涉及使用所述前列腺素类似物的方法。较佳的使用包括治疗骨病和青光眼的方法。

发明的背景

天然存在的前列腺素(PGA、PGB、PGE、PGF和PGI)是C-20不饱和脂肪酸。PGF_2a是人体中天然存在的前列腺素F，其特征为脂环C₉和C₁₁位上的羟基、C₅和C₆之间的顺式双键和C₁₃和C₁₄之间的反式双键。因此，PGF_2a具有如下结构式：

天然存在的前列腺素F在现有技术中有揭示，见1977年5月17日授予Bindra和Johnson的美国专利No.4，024，179；1976年7月1日授予Beck，Lerch，Seeger和Teufel的德国专利No.DT-002，460，990；1978年12月5日授予Hayashi，Kori和Miyake的美国专利No.4，128，720；1977年3月8日授予hess，Johnson，Bindra和Schaaf的美国专利No.4，011，262：1973年12月4日授予Bergstrom和Sjovall的美国专利No.3，776，938：P.W.Collins和S.W.Djuric，“治疗上有用的前列腺素和前列环素类似物的合成”，Chem.rev.Vol.93(1993)，pp.1533-1564；G.L.Bundy和F.H.Lincolin，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素(triprostaglandin的合成)：I.PG1系列”，Prostaglandins，vol.9 No.1(1975)，pp.1-4；W.Bartman，G.Beck，U.Lerch，H.Teufel和B.Scholkens，“Luteolytic前列腺素：合成和生物学活性”，Prostaglandins，vol.17 No.2(1979)，pp.301-311；C.Liljebris，G.Selen，B.Resul，J.Sternschantz和U.Hacksell，“17-苯基-18，19，20-三降前列腺素F_2a异丙酯的衍生物：潜在的抗青光眼药物”，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.38 No.2(1995)，pp.289-304。

已知天然存在的前列腺素具有广泛的药理性质。例如，已证明前列腺素松弛平滑肌，导致血管扩张和支气管扩张；抑制胃酸分泌；抑制血小板凝聚；降低眼内压；以及引产。虽然天然存在的前列腺素的特征是其活性针对特定的前列腺素受体，但它们对于任何一种前列腺素受体一般不是特异性的。因此，业已知道，天然存在的前列腺素全身给药时引起诸如炎症及表面刺激等副作用。一般相信，天然存在的前列腺素在体内释放后迅速代谢，使前列腺素的效应限制于局部区域。这样，有效地防止了前列腺素刺激全身的前列腺素受体，防止了引起天然存在的前列腺素全身给药所见的效应。

已知前列腺素，特别是前列腺素E系列(PGE)是骨吸收的强刺激剂。已知PGF_2a也是骨吸收的刺激剂，但不如PGE₂强。而且，还证明PGF_2a与PGE₂相比，对骨形成几乎没有作用。有人提出，PGF_2a对骨吸收、形成和细胞复制的某些效应可能受内源性PGE₂产生增加的调节。

鉴于天然存在的前列腺素的上述广泛的药理性质和这些天然存在的前列腺素全身给药所见的副作用，现已作了各种努力以制备对特异性受体有选择性的天然存在的前列腺素的类似物。现有技术公开了一些这样的类似物。虽然各种前列腺素类似物已被公开，仍需继续努力寻求治疗各种疾病和症状的选择性前列腺素类似物。

发明概要

本发明提供新颖的PGF类似物。本发明特别涉及具有下式所示结构的化合物：其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、W、X、Z、a、b和p定义如下。

本发明还包括上式结构的光学异构体、非对映异构体和对映体及其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺、酯和酰亚胺。