[发明专利]制备3－芳基硫异羟肟酸的方法

说明书

本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂特别是3-芳基硫异羟肟酸的制备方法，涉及新的芳基卤烷基硫化物和芳基烷基硫化物中间体以及这些芳基烷基硫化物的新的制备方法。

基质金属蛋白酶(“MMP”)是一族与结缔组织的降解和改型有关的蛋白酶。MMP通过在局部组织环境中的生长因子和细胞因子的刺激得以表达，在这些局部组织环境内MMP专门降解胞外基质的蛋白成分例如胶原，蛋白多糖(蛋白核心)，纤连蛋白和层粘连蛋白等。MMPs对胞外基质的过度降解导致许多疾病的发生，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化、骨吸收疾病(例如骨质疏松)、慢性阻塞性肺病、中风引起的脑出血、牙周组织疾病，畸形血管生成、肿瘤浸袭和转移、角膜溃疡及胃溃疡、皮肤溃疡、动脉瘤疾病以及糖尿病的并发症等。

此外，已知MMP抑制剂可以抑制肿瘤坏死因子(TNF)从细胞中释放，因此可被用于治疗由TNF导致的疾病。这种应用包括但不限于，炎症、发烧、心血管效应、出血、血凝固和急性期反应、恶病质和厌食、急性感染、休克、再狭窄(尤指心瓣的)、移植物抗宿主反应以及自身免疫性疾病的治疗。

因此已认识到，MMP的抑制作用是一种有效的治疗干预。所以，MMPs抑制剂提供了有效地处理与胞外基质的过度降解相关联的疾病及由TNF介导的疾病的方法，一些MMP抑制剂目前被开发出来并用于此用途。

1997年6月25日公开的EP 0780386A1中描述了特定的一类MMP抑制剂3-芳基硫异羟肟酸。这篇文献公开了通式I的MMP抑制剂：

       Y-C(＝O)-C(R¹)(R²)-CH₂-S(O)_nR³其中的n，Y，R¹，R²和R³分别在下面描述。1997年7月10日公开的WO97/24117披露了通式为HON(H)-C(＝O)-Cp(R₁)(R₂)-C(R₃)-S(O)n-Cm(R₅)(R₆)-Ar的3-芳基硫异羟肟酸，其中p，m，n，和R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆以及Ar同样地描述在WO97/24117上。1998年2月12日公开的WO98/05635中披露了通式为B-S(O)_0-2-CHR¹-CH₂-CO-NHOH的3-芳基硫异羟肟酸，其中B和R₁同样地描述在WO98/05635上。1998年4月2日公开的WO98/13340披露了HONHC(＝O)-CHR₂-CH₂-S(O)₂R₁的β-磺酰异羟肟酸，其中描述了R₁、R₂。

然而，在这些文献中披露的用于制备3-芳基硫异羟肟酸的方法是通过硫醇亲核攻击羧酸盐衍生物的β碳原子，或取代β碳原子上的离去基团，或在α，β-不饱和酯或酸上进行迈克尔反应。因而，披露的方法因为相关的硫醇和β取代羧酸盐衍生物和α，β-不饱和酯的可得性而受到限制。因此，本发明的目的是提供不依靠上述文献所用试剂的可得性的新方法和新中间体。

更确切地说，关于提供新的中间体方面，本发明涉及新的卤甲基芳基硫化物和其新的制备方法。这些芳基卤烷基硫化物在有机合成过程中是有价值的中间体，并且通常通过前体芳基烷基硫化物的自由基卤化来制得。该芳基烷基硫化物自身通过一种前体芳基烃的磺化、还原为芳基硫醇及硫醇的烷基化而可得。直接将芳基磺酰基衍生物转变为芳基甲基硫化物的方法应该是很有用处的。