[发明专利]苯并噻唑蛋白酪氨酸激酶抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及苯并噻唑及其盐、用这些化合物治疗与蛋白酪氨酸激酶有关疾病如免疫疾病的方法、以及含这些化合物的药物组合物。

发明背景

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是与ATP结合的酶，作为底物，磷酸化的酪氨酸存在于肽和蛋白质中。这些酶在调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中是关键的因素。PTKs特别包括受体酪氨酸激酶(RPTKs)，包括表皮生长因子激酶族的一些成员(例如，HER1和HER2)、血小板衍生生长因子(PDGF)和在血管生成中起作用的激酶(Tie-2和KDR)；此外还包括非受体酪氨酸激酶，包括Syk、JAK和Src(例如，src，fyn，lyn，Lck和blk)族的一些(见Bolen，J．B．，Rowley，R．B．，Spana，C．和Tsygankov，A．Y．，“在生血信号传导中酪氨酸蛋白激酶的src族”，FASEB J．，6，3403-3409(1992)；Ullrich，A．和Schlessinger，J．，“具有酪氨酸激酶活性的受体进行的信号传导”，Cell，61，203-212(1990)；及Ihle，J．N．，“生血细胞因子信号传导中的双面蛋白酪氨酸激酶”，Sem．Immunol．，7，247-254(1995))。

PTKs活性的提高已涉及了多种恶性和非恶性的增殖疾病。此外，PTKs在免疫系统的细胞调节中扮演了中心角色。PTK抑制剂于是可影响多种肿瘤性和免疫性疾病。这些疾病可以通过选择性抑制某些受体或非受体PTK如Lck而减轻，或由于PTK类中的同源性，某种抑制剂可以抑制一种以上的PTK。

特别引人注目的PTK是Lck，其发现于T细胞中，其参与了关键蛋白质底物的磷酸化。它是产生抗原受体信号和细胞活化需要的。缺乏Lck活性时，T细胞受体(TCR)ζ链不发生磷酸化，激酶ZAP-70没有活化，并且不发生T细胞活化必需的钙离子活动化(见Weiss，A．和Littman，D．R．，“淋巴细胞抗原受体进行的信号传导”，Cell，76，263-274(1994)；Iwashima，M．，Irving，B．A．，van Oers，N．S．C．，Chan，A．C．和Weiss，A．，“TCR与两个不同的细胞质酪氨酸激酶的连续作用”，Science，263，1136-1139(1994)；以及Chan，A．C．，Dalton M．，Johnson，R．，Kong，G．，Wang，T．，Thoma，R．，和Kurosaki，T．，“通过将酪氨酸493磷酸化来激活ZAP-70激酶活性是淋巴细胞抗原受体功能需要的”，EMBO J．，14，2499-2508(1995))。因此，Lck抑制剂用于治疗T细胞介导的疾病如具有重要的T细胞因素的慢性疾病，例如，类风湿性关节炎、多发性硬化和狼疮，以及已知T细胞扮演基本角色的急性疾病，例如，急性移植排斥反应和迟发型超敏(DTH)反应。

发明概述

本发明提供了下式Ⅰ的苯并噻唑化合物及其盐，用作蛋白酪氨酸激酶抑制剂：

其中

p是0、1、2或3；

X₁和X₂各为氢原子、或一起形成=O或=S；

每个R₁独立地选自：

(1)氢原子或R₆，

其中R₆是烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其每个未被取代或被Z₁、Z₂及一个或多个(优选1或2个)Z₃取代；

(2)-OH或-OR₆；

(3)-SH或-SR₆；

(4)-C(O)_qH、-C(O)_qR₆或-O-C(O)_qR₆，其中q是1或2；

(5)-SO₃H或-S(O)_qR₆；

(6)卤素；

(7)氰基；

(8)硝基；

(9)-Z₄-NR₇R₈；

(10)-Z₄-N(R₉)-Z₅-NR₁₀R₁₁；