[发明专利]氮杂环丁基丙基哌啶衍生物、中间体以及作为速激肽拮抗剂的用途

说明书

本发明涉及氮杂环丁烷类治疗剂。特别是，本发明涉及氮杂环丁基丙基哌啶衍生物及其制备方法、用于制备该衍生物的中间体、含有这些衍生物的组合物以及这些衍生物的应用。

国际专利申请公开WO96/05193公开了各种(氮杂环丁烷-1-基烷基)内酰胺作为速激肽拮抗剂。

国际专利申请公开WO97/25322公开了各种N-取代的氮杂环的氮杂环丁基烷基衍生物作为速激肽拮抗剂。其中只是一般性地描述，而没有具体描述本发明的某些化合物及其盐。

本发明的氮杂环丁基丙基哌啶衍生物是速激肽的拮抗剂，所述速激肽包括神经激肽A(NKA)、神经激肽B(NKB)和P物质，作用于人的神经激肽-1(NK₁)、神经激肽-2(NK₂)或神经激肽-3(NK₃)受体或者其两种或多种的结合。因此，它们适用于预防或治疗炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、由幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)或其它脲酶阳性格兰氏阴性菌引起的疾病、生殖泌尿道疾病(例如失禁、反射亢进、阳痿或膀胱炎)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎、特应性皮炎、寻麻疹、湿疹样皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、血管痉挛疾病(例如绞痛或Reynaud氏病)、增生性疾病(例如癌症或者与成纤维细胞增生有关的疾病)、纤维性(fibrosing)或胶原疾病(例如硬皮病或嗜曙红性片吸虫病)、回流交感神经营养不良(例如肩/手综合征)、成瘾性疾病(例如酒精中毒)、与压力有关的躯体疾病、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、与免疫增强或抑制有关的疾病(例如红斑狼疮)、风湿病例如(肌风湿病)、呕吐、咳嗽、急性或慢性疼痛、偏头痛、眼病(例如增生性视网膜病、眼睛发炎、结膜炎)、膀胱疾病或者病毒疾病(例如流感或感冒)。

本发明的衍生物是特别有效的和选择性的速激肽拮抗剂，所述速激肽包括NKA、NKB和P物质，作用于人NK₁、NK₂和NK₃受体或者其两种或多种的结合。它们特别适用于预防或治疗炎性疾病(例如关节炎、牛皮癣、哮喘或肠炎)、中枢神经系统(CNS)疾病(例如焦虑、抑郁、痴呆或精神病)、胃肠道(GI)疾病(例如功能性肠疾病、消化不良、应激性肠综合征、胃-食管回流、大便失禁、结肠炎、溃疡性结肠炎或节段性回肠炎)、生殖泌尿道疾病(例如失禁或膀胱炎)、神经病理疾病(例如帕金森病、阿尔茨海默症或多发性硬化)、肺病(例如慢性阻塞性呼吸道疾病)、变态反应(例如湿疹、接触性皮炎或鼻炎)、过敏性疾病例如对有毒的常青藤过敏、外周神经病(例如糖尿病性神经病、神经痛、灼痛、疼痛性神经病、眼睛发炎、结膜炎、膀胱疾病、灼伤、疱疹神经病或疱疹后神经病)、咳嗽或急慢性疼痛。

本发明提供了式(I)化合物及其可药用的盐：其中：

A是CO、SO₂或CH₂；

Ar¹是任选地被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的苯基：卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C_1-6烷氧基、和任选地被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基；