[发明专利]含有氮杂甾类化合物的溶液

说明书

本发明涉及某些含有4-氮杂甾类化合物和/或6-氮杂甾类化合物的药物组合物。本发明具体涉及含有甾类5-α还原酶抑制剂的溶液。

药学活性化合物可以以多种形式给药，例如弹性软明胶胶囊。制备软明胶胶囊的方法为所属领域技术人员熟知。参见，例如J.P.Stanley的《软明胶胶囊》第13章-第2部分：工业化制药的原理和实践。L.Lachman等人编辑，第3版，398-412页，1986；和，W.R.Ebert的《弹性软明胶胶囊：一种独特的剂型，制药技术》，第1卷，第5期。

就确保药学活性化合物的良好溶解度和生物利用度来说，对赋形剂的选择是至关重要的。参见，例如A.Matso的“软明胶胶囊常用的赋形剂其分析和使用”，《新的药剂体系和给药装置国际讨论会》第76-81页(1991)；K.Hutchison，“包封在软凝胶囊内的药学优越性”Spec.Pub.-R.Soc.Chem.，138卷，第86-97页(1993)。M.S.Patel等，软凝胶制剂技术的发展，“制造化学家”，1989年8月和I.R.Berry，软明胶胶囊改善的生物利用率，“药物与化妆品工业”，pp 32，102-108，(1983年9月)。例如在K.Hutchison的“改进疏水性药物口服给药的软凝胶制剂”，Spc.Pub.-R.Soc.Chem.，161卷，133-147(1995)中已经对疏水性药学活性化合物的制剂作了描述。

迄今已采用液体填充的硬明胶胶囊。参见，例如D.Cade等人的“液体填充且封口的硬明胶胶囊”，药物开发和制药工业，12(11-13)：2289-2300，(1986)。

氮杂甾类化合物是一类重要的药学活性化合物。现已具体了解到4-氮杂甾类化合物和6-氮杂甾类化合物是睾酮5-α-还原酶的抑制剂(此后称“5AR抑制剂”)。此类化合物被认为可有效治疗良性前列腺肥大、前列腺癌和其他疾病。参见，例如美国专利4377584(Rasmusson等人)、4220775(Rasmusson等人)、4732897(Cainelli等人)、4760071(Rasmusson)、4845104(Carlin等人)、4859681(Rasmusson)、5302589(Frye等人)、5438061(Bergman等人)、5543406(Andrews等人)、5565467(Batchelor等人)和WO 95/07926(Batchelor等人)。此类5AR抑制剂中的一种，非那甾胺已由Merck & Co.，Inc.以产品“保列治”(PROSCAR^TM)出售。这些药学活性化合物不易溶解。这样的溶解度问题对生物利用度产生影响，可导致生物利用度降低或无法预料。

简单说来，一方面，本发明公开了一种含有治疗有效量的药学活性氮杂甾类化合物、聚乙二醇(PEG)和丙二醇(PG)的新溶液。

另一方面，本发明公开了一种含有本发明溶液的药物组合物。本发明的组合物特别适合作为明胶胶囊的填充制剂。

再一方面，本发明公开了用本发明组合物填充的明胶胶囊。

对于标准的片剂或悬浮剂，本发明的组合物具有改进的生物利用度。

一些适用于本发明的甾类化合物是强效致畸形药。在制造过程中先将游离粉末的甾类化合物转化为溶液可以使制备过程更安全。处理溶液的危险性要比游离固体更小。

另外，一些此类甾类化合物有氧化倾向。明胶胶囊制剂更能够耐受氧化作用，这是因为渗透过常规明胶壳的氧很少。参见，例如F.S.Hom等人“软明胶胶囊II：胶囊壳的氧渗透试验”，药物科学杂质(J.Pham.Sci.)，64卷，(第5号)，851-887页(1975)。

给定本发明组合物中PEG的含量，该组合物具有极其短的干燥时间。这种极短的干燥时间有利于制药，因为从制造到包装和运输的时间愈短，生产成本愈低。