[发明专利]含有尼美舒利的经口给药的药用制剂

说明书

本发明涉及含有尼美舒利(Nimesulide)活性物质的经口和经鼻咽给药的液体药用制剂。

尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基-甲烷-磺酰苯胺(sulfanilide))为有效的非甾体抗炎药物，目前用于治疗由于类风湿性关节炎引起的疼痛性炎症疾病，它也具有解热活性(BE801812)。与其它的非甾体抗炎药物相比，尼美舒利具有更好的治疗作用、较低的急性胃肠毒性和通常的良好的耐受性。

由于尼美舒利本身的官能性的酸性基团含有磺酰苯胺部分，因此尼美舒利其化学性质不同于其它的NSAID。

尼美舒利为强的疏水性物质，实际上在水中不溶(室温下在水中的溶解度为0.01mg/ml)。

尼美舒利的极小的水溶性和“可湿性”使其在制药上的应用受到严重限制，因为这些问题使得不能获得令人满意的药物释放和恒定的生物利用度。因此，很难开发可接受的液体药用制剂。

为克服由于尼美舒利的低的溶解性和可湿性引起的缺点，必须提高其在水中的溶解度。

为此进行了大量的调查研究，并因此出现一些专利(WO94/28031,MI91A001396)，这些专利说明通过使用各种制剂技术对尼美舒利进行环糊精包衣的可能性。可以使用环糊精包衣的产物进行固体口服药用制剂的开发，但是没有令人满意地解决与流体或液体形式制剂有关的问题。

尽管与其它的NSAID相似，但是到目前为止，人们的注意力主要集中于与尼美舒利的系统给药有关的问题上，也评价了该分子的局部应用。事实上，有在风湿病学、皮肤病学和创伤学方面局部给予尼美舒利分散液的研究和专利(WO96/11002)。可以局部给予液体、酊剂和漱口液形式的抗炎药物治疗牙科口腔科疾病(牙周炎症例如龈炎和牙周炎、口腔炎和舌炎的局部治疗)和耳鼻喉科疾病(扁桃体炎、咽炎、喉炎)。

由于尼美舒利的化学和物理特征，它在水基质流体或液体药用制剂中的应用依赖于该物质的溶出，可以通过磺酰苯胺基团的成盐获得。可以用强碱例如碱或碱土氢氧化物，氨基酸例如赖氨酸、胆碱和甘氨酸获得此成盐作用。此溶出过程直接发生于成品的制备过程中，获得的可溶性中间体化合物不需要预先分离。

通过尼美舒利成盐化获得的溶液具有高的pH，由于可能增加胃pH等问题，该溶液不能用于经口给药的制剂中。

从该溶液不能吞咽并与限制使用的区域维持接触一定的时间的观点来看，当用于局部治疗口腔时，这些问题变得不那么重要。

因为尼美舒利部分溶于醇，所以通过改变其药学上可接受的醇水溶液的比例可能有助于其溶出。

本发明的目的为描述含有尼美舒利的漱口液、酊剂或液体形式的局部应用的药用组合物。

然而，考虑到获得的溶液的不利的感官感觉特征，尼美舒利活性物质的溶出问题不能解决局部使用的液体或流体药用制剂的开发问题。

本发明学详述

根据本发明的药用组合物包括溶液形式和传统载体和赋形剂的混合物的液体或流体药制剂形式的局部使用和应用于口以及口咽腔的尼美舒利活性物质。

根据本发明的药用组合物含有液体、酊剂和漱口液。

这些组合物含有溶液形式的尼美舒利活性物质，浓度为0.001％-10％。

载体的组分为粉末、液体或膏状物，它们可溶于水或醇水溶液中，一般用于药用制剂和食品中作为溶剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、粘度增加剂、表面活性剂等。

药用组合物含有药学上可接受的载体90％-99.999％，可以根据传统的方法制备，如在“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook,Mack.PubI.,N.Y.,USA”中所述的方法。

本发明特别涉及含有尼美舒利活性物质(CAS No.51803-78-2)或其活性衍生物之一的液体药用制剂，其特征在于在制剂中：

-尼美舒利存在的浓度为0.001-10％w/v；

-溶液的基质为醇水溶液；且

-溶液的pH为8±2。

而且，所述醇具有一个或多个-OH基团，特别是乙醇和/或甘油。

上述的制剂也可以含有具有3-6个碳的碳水化合物，特别是山梨醇和木糖醇。

水与醇加碳水化合物的重量比优选为1:25-4:1。

如果需要，通过使用含有相应酸的酸-盐体系获得pH稳定性。

在此给予的制剂可以为漱口液或酊剂形式，适用于口腔和鼻咽粘膜炎症的局部治疗。