[发明专利]一种超声诊断造影剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于超声诊断的造影剂，特别是一种由包裹有不溶性气体的蛋白质微球构成的造影剂及其制备方法。

超声诊断学在心血管、肝、肾等方面疾病诊断占有重要地位，理想的超声造影应能受动脉压力达数分钟，以随血流分布到全身，充分反映器的血流灌注情况而又不干扰血流动力学。目前，以蛋白质包裹碳氟类不溶性气体形成蛋白质微球的造影剂是国际上较先进的一种造影剂，由于碳氟类气体分子量较大且为惰性气体，在微球中不易穿过球壁而扩散，能耐受250mmHg以上的动脉压力，它在血管内停留的时间足以满足实际应用所需要的最大值，因此该种造影剂在超声诊断的应用中显示出极佳的开发前景，成为发达国家研究开发的热点。

中国发明专利公开说明书CN1129910A(申请号为94193227.3)公开了一种上述类型的造影剂，该造影剂是以蛋白质包裹全氟丙烷气体形成直径为2～4μm的微球混悬液，该造影剂除具有上述同类型造影剂的特点外，同时对血流动力学无明显干涉，但该造影剂仍具有以下不足：一是其配方使微球产率偏低，要经过浓缩等处理后方能使用，生产成本加大；二是有效微球比例较低，粒径较大，微球均一性不是在最佳范围内，其中有5～10％的微球直径大于10μm，导致成品品质降低，使用安全性较低；三是剂型为微球混悬液，运输、储存均须冷藏保存，而且保存期较短仅为一年。

本发明的目的在于提供一种微球产率高、粒径减小、有效微球比例较高、微球均一性好的用于超声诊断的造影剂及其制备方法。

本发明各组分及含量(重量百分比)如下：

蛋白质：1～10％；

左旋糖：5～20％或甘油：0.1～5％；

碳氟类不溶性气体：500～800ml。

上述蛋白质最好是选用人体白蛋白，含量以3～7％为较佳范围值，其中以5％为最佳；

上述左旋糖加入的较佳范围为5％～15％，最佳效果值为10％，造影剂中加入糖类物质，特别是左旋糖，可提高溶液的粘度，有助于合成微球，有效提高微球的产率，微球平均粒径明显减小，且可提高有效微球比例，显著提高微球的有效性和安全性。上述左旋糖以果糖为最佳。

上述甘油较佳加入量为0.8～2％，最佳值为1％；造影剂中加入一定量的甘油可显著减少大于10μm微球的比例，将大于10μm的微球控制在1～2％之间，使微球均一性增加，有效提高造影剂的使用安全性。

上述碳氟类不溶性气体以全氟乙烷气体为佳。

上述造影剂的溶剂可有多种选择，一般情况下选用符合注射标准的水溶剂，同时，上述蛋白质、果糖、甘油等原料也应采用适合人体注射用的蛋白质注射液、果糖注射液及甘油注射液。

上述配方中左旋糖和甘油可只加入其中一种或两者同时加入，两者同时加入时，则综合效果更好，微球产率、平均粒径、粒径分布、有效微球比例等各项指标改善更显著。

本发明生产制备上述造影剂的方法如下：

1、制备液的准备：将各液态组份按比例投料，混合后搅匀成为附合上述配比的制备液，将其过滤后加热至50℃～100℃；

2、声振合成微球：将上述已加热制备液以一定流速流入声振仪的声振室内，将上述碳氟类不溶气体以一定流速从声振室底部进气口通入溶液内，声振仪的发射头置于溶液面下0.3～1.5cm处，溶液中蛋白质受超声振动产生空化作用，包裹碳氟类不溶气体形成大量粒径不一的微球，将经过声振合成处理的溶液引入分液罐内；

3、优化微球粒径处理：将分液罐中的溶液混匀后静置分层，将中、下层溶液引入分装罐内，最上层的泡沫和过大微球则留在分液罐内被除去；

4、半成品检测控制：将分装罐内溶液充分混匀，测定溶液中微球各项指标：如微球浓度、平均粒径、粒径分布等并按现有方法调整至要求值；

5、制成成品：将符合要求的溶液再次充分混匀，之后分装入小支包装瓶内，封盖即成液态针剂成品；如将上述瓶装药液移入冰冻干燥机内进行真空低温干燥，制成冻干粉针剂，向瓶内注入与被包裹不溶性气体相同的气体，封盖即成冻干粉针剂成品。

上述步骤1中，如蛋白质选用的是人体白蛋白时，加热温度应控制在65～72℃，最好是68～70℃。

本发明方法中微球所包裹的碳氟类不溶性气体以全氟乙烷气体为最佳。