[发明专利]新的速效胰岛素衍生物

说明书

本发明涉及胰岛素衍生物，它与人类胰岛素相比能够较迅速生效，涉及其制备方法以及其尤其是在药物制剂中的应用以治疗糖尿病。

全世界大约1亿2千万人患有糖尿病。其中约1千2百万人为I型-糖尿病患者，目前对该型患者的唯一治疗方法是应用胰岛素。按照医嘱患者应终身、一般是每天多次地注射胰岛素。虽然约1亿II型-糖尿病患者所伴有的胰岛素缺乏并非主要原因，但大多数病例仍采用胰岛素治疗，据认为这是最佳的或者唯一可能的治疗方式。随着病程的进展，许多病人患有所谓的糖尿病晚期并发症。主要与微小血管-和大血管的损伤有关，按照其方式和范围的不同，其结果可能是肾功能衰竭、失明、肢体损伤或心脏循环系统疾病的危险性增加。

发病的首要原因是长期慢性的血糖水平升高，因为即使在胰岛素治疗的悉心调节下，也不能达到与生理性调节相当的正常血糖水平(Ward，J.D.(1989年)，大不列颠医学公报45期，111-126页；Drury，P.L.等(1989年)，大不列颠医学公报45期，127-147页；Kohner，E.M.(1989年)，大不列颠医学公报45期，148-173页)。

对正常人而言，胰岛素的分泌与血液中葡萄糖的浓度密切相关。升高的葡萄糖水平，如餐后所出现的情况，通过增加释放胰岛素而迅速得以代偿。在空腹状态下，血浆胰岛素水平降低至基础值，它足以保障胰岛素敏感的器官和组织得到持续的葡萄糖供应。现今所谓强化胰岛素治疗的最佳目的在于尽量减小血糖浓度的波动，特别是向上偏离(Bolli，G.B.(1989年)，糖尿病研究临床实践，6期，25-32页)。这样能够明显减少糖尿病晚期损害的出现和发展(糖尿病控制和并发症试验研究组(1993年)，新英国医学杂志，329期，977-986页)。

由胰岛素分泌的生理学可以推断：为了改进的强化胰岛素治疗，需要应用二种不同药物动力学的胰岛素制剂作皮下用药。为了代偿餐后血糖升高，必须能有胰岛素迅速流入血循环，并且允许它作用仅仅几个小时。为了保障基础供应，尤其是夜晚，应该有一种制剂既能长时间地起作用、却又没有明显的高峰，而只是非常缓慢地流入血循环。

以人类胰岛素和动物性胰岛素为基础的制剂对于满足强化胰岛素治疗的要求有其局限性。速效胰岛素类(旧-胰岛素类)在皮下用药后进入血液和到达作用部位的时间太慢、并且作用持续时间太长。其结果是，餐后血糖水平太高和餐后几个小时血糖波动太大(Kang，S.(1991年)，糖尿病调养(Diabetes Care)14期，142-148页；Home，P.J.等(1989年)，大不列颠医学公报45期，92-110页；Bolli，G.B.(1989年)，糖尿病研究临床实践，6期，3-16页)。可应用的基础胰岛素，尤其是NPH-胰岛素，其作用时间太短并且高峰太强。

除可以通过盖伦氏原则影响作用方式以外，现今另一种选择是借助于基因技术研制出胰岛素衍生物，它们仅仅通过其结构上的特性即可获得某些特性如作用生效和持续时间。因此，通过应用合适的胰岛素衍生物，可以达到明显改善的、非常接近于自然状态的血糖调节。

EP 0 214 826、EP 0 375 437和EP 0 678 522中说明了速效胰岛素衍生物。EP 0 214 826涉及B27和B28的取代作用，但无B3的取代作用。EP0 678 522说明了一些胰岛素衍生物，其B29位为各种氨基酸，优选为脯氨酸，但不为谷氨酸。EP 0 375 437叙述了B28位上为赖氨酸或精氨酸的胰岛素衍生物，它们还能任意在B3位和/或A21位改性。

EP 0 419 504中公开了胰岛素衍生物，其天冬酰胺在B3位和至少另外一种氨基酸在A5、A15、A18或A21位被改变，由此使它们避免了化学改性。于B27、B28或B29位组合改性未见说明。尚无依据说明这些化合物具有药物动力学改变和因此具有较快的药物作用。

WO 92/00321说明了胰岛素衍生物，其至少一种氨基酸在B1-B6位被赖氨酸或精氨酸所取代。按照WO 92/00321，这些胰岛素类具有较长时间的作用。但未予以说明有B27、28、29位的组合改性。

本发明的目的是，制备胰岛素衍生物，它们在用药后，尤其是在皮下用药后，与人类胰岛素相比它具有速效作用。