[发明专利]新的具有低脂血和抗高血压性质的抗糖尿病化合物、制备它们的方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的抗糖尿病化合物，它们的互变异构体、衍生物、立体异构体和多晶形体，它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。本发明尤其涉及了新的如式(Ⅰ)所示的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体、多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物以及含有它们的可药用组合物。

本发明还涉及上述新的氮杂环戊烷二酮衍生物、它们的互变异构体、衍生物、立体异构体和多晶形体、它们的可药用盐、可药用溶剂化物、新的中间体和含有它们的可药用组合物的制备方法。

由式Ⅰ确定的本发明氮杂环戊烷二酮类衍生物可有效地治疗和/或预防那些以胰岛素耐受性为特征的病理机制的疾病或病症。所述疾病和病症的例子为Ⅱ型糖尿病、损伤性葡萄糖耐受疾病、血脂障碍症、高血压、冠心病和包括动脉粥样硬化在内的其他心血管疾病。式Ⅰ所示的氮杂环戊烷二酮在治疗有胰岛素耐受性参与的肥胖和牛皮癣中也有效。式Ⅰ的氮杂环戊烷二酮衍生物还可有效治疗和/或预防其他疾病和病症，例如卵巢多囊综合症(POCS)，一些肾病，所述肾病包括糖尿型肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症，高血压肾硬化，晚期肾病和微蛋白尿症，以及某些饮食性疾病和作为醛糖还原酶抑制剂，并且也可改善痴呆症的辨别能力。

胰岛素耐受性是指胰岛素在很宽的浓度范围内显现其生物活性的能力降低。在胰岛素耐受性情况下，体内将分泌异常大量的胰岛素以补偿上述缺陷；从而必然导致血浆葡萄糖浓度的升高并造成了糖尿病。在发达国家中，糖尿病是一个普遍性问题，并且参与多种异常病症，这些病症包括肥胖、高血压、高脂血(临床研究杂志，(1985)75:809-817；新英格兰医药杂志(1987)317:350-357；临床内分泌代谢杂志，(1988)66:580-583；临床研究杂志，(1975)68:957-969)和其他肾性并发症(参见专利申请No.WO95/21608)。现已逐渐发现，胰岛素耐受性和相关的血胰岛素增高在肥胖、高血压、动脉粥样硬化和2型糖尿病中起相当的作用。根据胰岛素与肥胖、高血压和心绞痛之间的相关性已被认为具有胰岛素耐受的症状为中枢病原性综合症X。此外，多囊卵巢并发症(专利申请公开WO95/07697)、牛皮癣(专利申请公开W095/35018)、痴呆(脑研究行为(1996)75:1-11)等也具有与胰岛素耐受性有关的中枢病理特征。

若干分子缺损与胰岛素耐受性有关。这包括胰岛素受体在原生质膜胰岛素应答细胞上的表达降低和在信号传递途径中的改变，胰岛素与受体结合后可被激活，这包括葡萄糖转运和糖原合成。由于认为缺损的胰岛素作用在非胰岛素依赖型糖尿病和其他有关并发症的发展中比胰岛素分泌不足更重要，这就引起对完全基于刺激胰岛素释放的抗糖尿病治疗的怀疑。

近期，Takeda开发了一类新的化合物，它们是式(Ⅱ)所示的5-(4-烷氧基苄基)-2,4-噻唑烷二酮的衍生物(参见药物化学杂志1982,30,3580-3600)，在通式(Ⅱ)中，Ⅴ代表取代的或未取代的二价芳香基，同时U代表已在若干专利文献中报导的多种基团。

例如，U可以代表下列基团：

(ⅰ)式(Ⅱa)所示的一组基团，其中R¹为氢或烃基或杂环基团，它们可被分别地取代，R²为氢或可由羟基取代的低级烷基，X为氧或硫原子，Z为羟基化的亚甲基或羰基，m为0或1，n为1-3的整数。此类化合物已在欧洲专利申请公开0 177 353中描述。该类化合物的例子如式Ⅱb所示：