[发明专利]新的分散性脂类掺合物及其用途

说明书

相关申请

本申请是1995年3月9日提交的，序号为08/401,974的共同待审的美国申请的部分继续申请，而上述申请是1993年11月30日提交的序号为08/159,687的美国申请的部分继续申请，该申请又是1993年6月6日提交的序号为08/076,239，现在为美国专利5,469,584的美国申请的部分继续申请，后者为1993年2月17日提交的序号为08/018,112，现已放弃的美国申请的部分继续申请。该申请为1992年10月27日提交的序号为07/967,974现为美国专利5,352,435的美国申请的分案申请，该申请又为1992年1月8日提交的序号为07/818,069现为美国专利5,230,882的美国申请分案申请，该申请为1991年8月26日提交的序号为07/750,877现为美国专利5,123,414的美国申请的分案申请，该申请为1990年8月20日提交的序号为07/569,828现为美国专利5,088,499的美国申请的分案申请，该申请为序号为07/455,707现已放弃的共同待审美国申请的部分继续申请。

发明背景

发明领域

本发明涉及冷冻干燥的脂类组合物和充气微球体的制备方法。冷冻干燥的脂类组合物在按本发明方法制备充分微球体中特别有用。按这些方法制备的微球体特别适用于，例如，超声成像和治疗传送系统。

发明背景

常规的脂类和脂类掺合物的制剂通常被分散于有机溶剂如环己烷∶乙醇混合物中形成均匀的分散系，接着经冷冻及随后的真空干燥(冷冻干燥)形成混合物。脂类分散系或干燥的脂类掺合物的常规制剂的制备仅限于脂类在物理性质(即溶解系数，极性)与水或水基制剂不同的有机溶剂中溶剂化。其中的问题是该分散系很难被水基制剂再水化。另外，该脂类组合物的均匀程度很低，不同于由本发明脂类的比例所具体说明的完全的均匀性。常规分散系在药学可接受的制剂中再水化的时间和能力都很有限。脂类颗粒经常不能充分地水合，为非分散性的，不溶的，药学上不能接受的制剂形式，脂类颗粒不能通过一个或多个0.2μm的灭菌过滤滤器。在先技术的脂类制剂不能很好地分散。因此也就不能使用0.22μm滤器从溶液中过滤。未过滤的部分导致该组合物中脂类的比例一批与另一批不一致。过去常常测定脂类分散系中最终分散在制剂中的总的脂类。这种测定不能被接受，因为这种方法常常导致它所测定的分散系难于制备制剂并且所得制剂中脂类的量是未知的。另外，由于该方法所用的时间和费用，它也是无效的和不能实施的。这些问题和/或其他问题将在本发明中提出。现有技术简述

Janoff等在U.S.4,880,635、公开的PCT申请WO86/01103、和公开的欧洲专利申请0562641A1和0562424A1中公开了通过在一种或多种保护性糖如双糖的存在下减压干燥脂质体制剂而制备的脱水脂质体。如遇到下列条件：脂质体有多分子层脂类；未在预先冷冻下脱水，以及脱水结束时在制剂中要保持每摩尔脂类中含至少12摩尔水以保持多分子层脂类的完整性时，保护糖可以被省去。

Huang等在U.S.4,927,571中公开了脂质体中阿霉素的胶囊化。Huang等的脂质体制备方法包括1)薄膜水合作用，从而通过干燥制备非常薄的干燥薄膜和2)注入溶剂，制备高浓度的分散系(超过40mM脂类)。

Gamble在U.S.4,753,788公开一种通过微乳化制备微小脂类囊的方法。将一种脂类和脂固醇溶于氯仿并干燥形成薄膜。所得薄膜在真空下干燥并且再水化。

Schneider等在复审U.S.B1 4,229,360公开了一种脂质体的脱水方法，以便将其以粉末形式贮存，从而可在晚些时候使用该脂质体。

Hauser在U.S.5,089,181中公开了一种通过在防腐添加剂的存在下在60℃到150℃的温度下蒸发含有含水介质的微囊使单层脂类微囊脱水的方法。

Collins在公开的PCT申请WO95/12387公开了一种用药物释放的包封及分散生物活性物质的方法，该包封方法包括一次或多次冷冻熔化脂质体的循环并对脂质体分散系脱水，形成脂类粉末。

因此，目前仍需要新的和/或更好的冷冻干燥组合物和微球体及其制备方法。本发明的目的正是为满足这些以及其他重要的需求。

发明概要