[发明专利]异氧杂头孢烯衍生物

说明书

本发明涉及通式I的异氧杂头孢烯(isooxacephem)衍生物，其易水解酯，所述化合物的可药用盐以及式I化合物和它们的酯和盐的水合物

其中

R¹为氢或羧酸衍生的酰基；

R²为氢，羟基，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳氧基，芳基-低级烷氧基或杂环；未取代或被至少一个选自羧基，氨基，硝基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，-CONR²¹R²²，-N(R²²)COOR²³，R²²CO-，R²²OCO-或R²²COO-的基团取代的低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基，环烯基，低级炔基，芳基-低级烷基，芳基，芳氧基，芳基-低级烷氧基和杂环，其中R²¹为氢，低级烷基或环烷基；R²²为氢或低级烷基；R²³为低级烷基，低级链烯基或羧酸保护基。

本发明也涉及药物组合物和上述化合物的应用方法。

在上述式I化合物中，3-位取代基可呈现式Ia的E形：或Ib的Z形这里与R¹共同使用的术语“由羧酸衍生的酰基”是指因除去羟基从有机羧酸衍生的所有有机基团。虽然R¹基可为许多酰基中的任何一种，但下述某些酰基是优选的。

举例的酰基为可用于酰化包括6-氨基青霉烷酸及衍生物和7-氨基头孢烷酸及衍生物的β-内酰胺抗生素的那些基团，例如，见Flynn编辑，Academic Press(1972)出版的《头孢菌素和青霉素》，1978年10月17日出版的比利时专利866,038，1978年12月11日出版的比利时专利867,994，和1976年7月27日颁布的美国专利3971778。

下列表示式I的残基R¹的酰基a～g进一步例举术语“酰基”，不打算仅将该术语限制在提供的那些基团内。其中

j为0，1，2或3；

R³为氢，低级烷基，环烷基，氨基甲酰基-低级烷基，芳基-低级烷基；

R¹⁰为氢，低级烷基，环烷基，低级烷氧基，低级链烯基或环烯基，选择性地被至少一个选自卤素，氰基，硝基，氨基，巯基，烷硫基或氰基-甲硫基的基团取代的低级烷基或低级链烯基；

R¹¹为未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基或氨基甲基的基团取代的芳基；未取代的或被至少一个选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、氨基甲酰基、三氟甲基、氨基甲基的基团取代的或被选择性取代的苯基取代的或与苯环稠合的杂环；

R¹²为氨基，酰基氨基，羟基，硫酸基，羧酸盐，受保护的羧基或叠氮基。

与R¹共同使用的脂族酰基具有式a结构，其中R¹⁰如上所定义。

优选的脂族酰基为其中R¹为低级链烷酰基的那些，尤其是乙酰基。

与R¹共同使用的芳族或杂芳族酰基为式b-f结构，其中j，R¹¹和R¹²如上所定义。

R¹¹残基中的芳基优选为苯基。

适于本发明目的的杂芳族酰基实例包括上式b-f的那些基团，其中R¹¹为异噁唑基，2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑基，四唑基，1-甲基-四唑基，2-氨基-4-噻唑基，2-氨基-5-卤代-4-噻唑基，4-氨基吡啶-2-基，2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基，5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基，2-噻吩基，2-呋喃基，4-吡啶基，2，6-二氯-4-吡啶基，或2-氨基-4-苯并噻唑基。

优选的杂芳族酰基为其中R¹为式b残基的那些，尤其是2，6-二氯苯基-5-甲基-异噁唑-4-基羰基。也优选其中R¹为式f残基的杂芳族酰基，尤其是1-甲基-四唑-5-基硫基(sulfanyl)乙酰基。