[发明专利]含2,2'－二－1H－吡咯化合物的协同免疫抑制组合物

说明书

本发明涉及含下列成分的组合制剂：

(a)免疫抑制剂(A)，和

(b)文中定义的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)。

相对于单独应用免疫抑制药物(A)或(B)产生的效果之和来说，该制剂具有更高的免疫抑制活性，提供更大的免疫抑制活性和更小的毒性。

现在，预防和治疗有关器官和组织移植的排异现象、移植物抗宿主病和自身免疫病的最常用治疗剂是免疫抑制药物，例如环孢菌素A(CsA)、FK506、硫唑嘌呤(AZ)、甲氨蝶呤(Mtx)、雷怕霉素(R)、mycophenolate mofetil(Mac)和糖皮质类固醇(Gluc)。

所有这些药物疗法都疗效有限，部分是由于有效治疗所需的剂量可提高患者对于大量随机性侵入病菌感染的敏感性，但主要是因为它的直接毒性引起的副作用。例如，虽然取得了各种成功的结果，但严重限制CsA在这些指征中广泛应用的因素是该物质的毒性。首先，这里必须指出的是它的显著肾中毒性在某些情况下是不可逆的，但还有其它现象如高血压、恶心、糖尿病、腹泻、震颤、麻刺感或龈的肥大(Palestine A.R.等：Am.J.Med.77(1984),652-656)，还得慎重考虑因产生淋巴瘤而表现的并发症，这通常是即使全身检查血清水平也不能避免的。此外，必须考虑随机性感染(Dawson T.等：J.Rheumatol.19(1992),997)，所以通过严格估测利弊，在很多情况下不得不损失CsA药物疗法的其它优势。

FK506(Tacrolimus)是一种大环内酯，从它的分子作用方式和临床效果来考虑，它产生与CsA大致相似的效果(Liu J.:Immunol.Today14(1993),290-295；Schreiber S.L等：Immunol.Today 13(1992),136-142)；不过，已发现产生这些效果时的剂量比CsA小20～100倍(Peters D.H.等：Drugs 46(1993),746-794)，对于雷怕霉素(R)也一样，它也是一种大环内酯，在细胞内它与如FK506的相同亲免素结合，不过随后的生化现象有点不同(Morris R.E.:Transplant.Rew.6(1992)，39-87)。

因此，希望有种药物能提高现用免疫抑制剂的作用效力。理论上，这种药物应能增强该免疫抑制剂的功效，还可通过施用更低剂量而减小有害的副作用。

在广泛研究通过与各种化合物结合而提高本发明中免疫抑制剂(A)的效果的可能性之后，本发明人意外地发现，通过将它与至少一种本文定义的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)共同施用可显著提高免疫抑制剂(A)的效果并可减小其副作用。

本发明的2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)是例如从WO95/17381得知的免疫抑制剂。该说明书也指示将免疫抑制剂(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)结合应用于免疫抑制疗法中。但是WO95/17381既未指示也未建议所述结合应用能引起免疫疗法中协同提高疗效或降低副效应。尤其是WO95/17381既未指示也未建议：通过结合应用治疗有效量的免疫抑制剂(A)和2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)而获得的疗效，也可类似地通过共同施用本身无活性时的剂量的同样两种免疫抑制剂(A)和(B)而获得。

本发明的第一方面提供了含下列成分的制品：(a)免疫抑制剂(A)和(b)至少一种式(Ⅰ)的免疫抑制性2,2′-二-1H-吡咯化合物(B)，其中

R₁表示氢、苯基、C₁-C₂₀烷基或C₂-C₂₀烯基，其中该烷基和烯基可未被取代或被1～3个独立地选自卤素、C₁-C₆烷氧基、羟基、芳基和芳氧基的取代基取代；

R₂表示氢、C₁-C₆烷基、氰基、羧基或(C₁-C₆烷氧基)羰基；

R₃表示卤素、羟基或者未取代的或被苯基取代的C₁-C₁₁烷氧基；

R₄表示氢、C₁-C₆烷基或苯基；