[发明专利]用于储存液体药物的线型烯烃聚合物药物容器

说明书

本发明涉及了用于储存液体药物的药物容器，这种药物容器的应用，以及至少装有部分药物的药物容器。

传统上，储存液体药物和制剂的药物容器是由玻璃制成的。对于某些药物，如经口投药的药物，也可使用不透明的聚乙烯或聚酯的容器。在美国专利4,565,851号中介绍了由乙醇酸聚酯和对苯二甲酸聚酯制成的这种聚合物容器。这种容器提供了对氧气和其它气体的很好的屏障作用，但是它对于防腐剂和水不能提供足够的屏障作用。

药物，如胰岛素或生长激素，装在小容器或安瓿中。这种安瓿中通常装有1.5到10毫升的即服药物。这些安瓿储存在医院或药房的药品库中，或由使用者保存。这意味着储藏期限必须足够长。药物，如胰岛素或生长激素的含水溶液或悬浮液中通常含有防腐剂，如苯酚和/或苯甲醇和/或间甲苯酚。由于含有蛋白、肽和/或DNA序列的药物的敏感性，不可能进行终末消毒，必须加入防腐剂。容器中装有多于一个剂量的药物，如在禽畜中使用的药物，有很大的被污染的危险。因此，这些药物，特别是肠胃外投药的药物中，防腐剂为必需的成分。苯酚、苯甲醇和间甲苯酚经允许，可在肠胃外药物，如肌内投药药物中少量使用。含有防腐剂的药物的含水溶液或悬浮液可以在玻璃容器中储存最多2年的时间。

T.J.McCarthy的文章“含水的防腐剂溶液和其塑料容器的相互作用”Pharm.Weekblad 107(1972年)中，介绍了分别在以白珍珠颜料涂色的聚丙烯(PP)容器和聚氯乙烯(PVC)容器中储存某些防腐剂的含水溶液的作用，特别介绍了关于防腐剂从溶液中的流失。文中没有讨论在透明容器中储存防腐剂的含水溶液。此外，这篇文章的结论为，一些类型的防腐剂从储存在PP、PVC容器中的溶液中大量流失，尽管容器似乎对防腐剂提供了很好的屏障。由于PVC中含有氯，因环境污染的原因，PVC是不适于使用的。

Tarr等人的文章“在塑料胰岛素注射器中储存28天的生物合成人胰岛素的稳定性和无菌性”，美国医院药师学会(American Society ofHospital Pharmacists)，第48卷，2631-34页，1991年中，介绍了在聚丙烯-聚乙烯注射器中分别储存苯酚、苯甲醇和间甲苯酚的含水溶液的类似的试验，特别是分别关于苯酚、苯甲醇和间甲苯酚从溶液中的流失。

试验仅进行了28天，但从试验可以得出结论，聚丙烯-聚乙烯注射器不能用于储存含有苯酚和/或苯甲醇和/或间甲苯酚的药物。装有胰岛素或生长激素的安瓿在药品库或医院或药房储存时，通常在5℃的冰箱中储存。当由使用者储存时，这些药品通常在室温下储存长达一个月。尤其由于使用者一般需要把胰岛素一直带在身边，胰岛素是在室温下储存的。在储存期间，胰岛素和防腐剂的浓度必须接近于常数。如果防腐剂的浓度太低，药物就不能得到很好的保存。这使人想到制备有高防腐剂起始浓度的药物。但这对于肠胃外用药是不能接受的。储存期间水的流失也应很低，因为流失大量的水会导致活性药物浓度太高，而且可能导致防腐剂的浓度太高。如果流失太多的水，使用者就会服用过多剂量的活性药物，如胰岛素。

此外，使用者能够目测检查药物，以确定药物没有由于自缔合或变性引起的结晶或聚合，或任何其它的可通过目测发现的药物的变化，如活性药物的氧化，是很重要的。

本发明的目的是，提供聚合物材料的药物容器，该材料对药物大体上为惰性，并且该容器为透明的，分别提供了对间甲苯酚/苯酚/苯甲醇和水的很好的屏障作用。

本发明的另一个目的是，提供药物容器，该容器便宜而且易于制造。

本发明的另一个目的是，提供可长期储存含水药物，如胰岛素或人生长激素的含水溶液的药物容器。

本发明的用于储存含有一种或多种活性药物、水和间甲苯酚和/或苯酚和/或苯甲醇的液体药物的药物容器，具有顶侧的和底侧的端部分和壁，壁的至少两部分为聚合物材料。这些聚合物壁部分的厚度为0.3毫米到3毫米，优选地为0.5毫米到1毫米，在400纳米处的透光率为25％或更高。透光率是当容器中充满水时，通过容器相对的两个壁部分，以空气作为参照，用标准分光光度计测定的。聚合物壁部分为由至少70％重量的线型、非必需地支化的聚烯烃材料构成的材料。烯烃单体选自于乙烯、丙烯、丁烯或其混合物。材料的结晶度大于35％重量，优选地大于37％重量。结晶度是通过从容器壁切下碎片，把碎片在铝盘中从10℃加热到270℃，并在10℃/分的扫描速率下，用差示扫描量热法测定的。记录并积分熔化吸热线，并用100％的结晶聚丙烯的209焦耳/克的值作为参照。