[发明专利]用于固体或半固体制剂局部给药的装置和用于肠胃外给药的延迟释放制剂和制备方法

说明书

本发明涉及可进行非液体药物制剂导向治疗的治疗方法以及设计用于实施该方法的制剂和装置。

当希望活性成分(AP)被导向其作用部位时，使用局部治疗或给药的优点是已知的。另一方面，已经证明：药物的口服给药或肠胃外给药及其全身扩散在某些情况下不能产生令人满意的结果。此外，即使是在要进行全身治疗的情况下，尤其是在延迟释放制剂的情况下，把制剂插入合适的部位也是有益的。

除了局部功效的改进之外，相对于全身治疗，局部治疗首先使得在AP的存在无用或有害的身体部位上的剂量和副作用(尤其是与AP相关的)减小。

这样，药物的局部施用使得产品的治疗指数提高，同时减少(如果需要)了其全身毒性和全身影响的风险。

皮、眼、鼻窦、肺部或甚至胃或直肠的局部形式是利用局部给药首选的非肠胃外形式。当制剂的贮存部位相当难以达到或需要侵入形式时，和当必须重复治疗，或甚至长期治疗时，即使已知靶向治疗的优点，实践中它的使用碰到了重复治疗行为的困难或甚至是不舒服。

另一方面，已知使用持续释放或延迟释放制剂的优点，这种制剂使得在一次给药中给予病人几天、几周或几个月的药物。

当治疗的执行不是依靠病人或护理人员而是依靠制剂时，这种延迟释放形式提高了方便性。事实上，就药物的服用而言，这种持续释放提高了患者的舒适度，使患者不再受他/她的治疗的约束，同时持续地接受了有规律和不波动的剂量。

延迟释放形式的发展导致专家考虑其局部使用，尤其是在上述储存部位相对难以接近的情况下。这样，延迟释放形式避免了重复给药或甚至是外科手术。按这种方法，有可能希望药物在较长的时间内显著地局部集中而没有明显的全身剂量，这样副作用就较低。对通过全身途径施用时迅速发生代谢或半衰期较短的产品，这种方案尤其有用。

在身体内，这样就可以实现靶向的、延长释放的治疗，如延迟释放的类皮质激素的关节内或周边注射。癌和尤其是实体肿瘤是这些局部形式的选择，它使得细胞毒性的或抗肿瘤化合物的总注射剂量降低，而同时提高了所治疗肿瘤区中的浓度。这样就能避免这种类型的治疗的严重副作用。

基质药物提出了基于胶原的延迟释放制剂，它能进行肿瘤内注射(IntraDose CDDP-顺铂)。这种制剂借助于3cc注射器注射到癌或皮损伤中，对于更难达到的区域可能使用活组织检查针给药。这样，可达2ml的粘性液体就限制在最初比较容易的(外周)部位或手术后治疗。

也可以提到MITSUI专利(FR 2497661；JP 562737)，该专利描述了一种用于局部作用的小杆或针形聚丙交酯-聚乙交酯(PLGA)，它使得可以在切除术之前或之后直接植入身体内部的区域或器官内，例如，肿瘤区。

Gliadel形式(Guildford)是基于载体形式的聚酐的制剂，该制剂包含亚硝脲氮芥并能够如在脑部肿瘤(成胶质细胞瘤)外科手术时施予。

在目前的医学技术状态下，这些在身体内部的靶向治疗更经常地与严重的外科手术相结合。它们受益于制剂的迟延作用，但是不容易重复。

目前也进行化学栓塞手术，该手术包括将悬浮液(微球)、凝胶或胶及其溶剂注射进脉管中，它们能够阻塞营养血管并释放活性成分进入肿瘤。在注射载体离开后，通过沉积作用获得闭塞。这种技术使用透照经皮血管成形术导管以将流体引入脉管。

在某些体腔中和更易接近的身体部位中也有延迟释放形式的局部使用。

Ocusert系统(Alza)是柔韧的椭圆形眼用插入物，该插入物形成延迟释放储库装置，该装置包含乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜并可含有如毛果芸香碱。

将这种装置置于结膜囊中，并按照零级曲线释放其产物。延迟释放形式使得可以显著地减少达到相同的对眼内压的效果所必须的剂量。由于使用了延迟释放形式，与局部滴剂相比较，在治疗青光眼中毛果芸香碱的治疗功效提高了8-10倍。

美国专利3,545,439(其内容引入本文作为参考)描述了一种阴道内延迟释放形式，该形式是使用硅氧烷高弹体制备的圆环，它可以在几周内释放药物。

在这种情况下，对阴道粘膜的局部延迟释放给药也可以(根据活性成分)获得全身效果(避孕)。

由Bukh Meditee描述的医学装置(国际专利申请PCT No.WO89/03232，其内容引入本文作为参考)可以将基质延迟释放形式导入体腔中，其中延迟释放形式是由水穿透性弱的物质制备的并包含活性成分。