[发明专利]新型杂环氨甲基化合物,其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新型杂环氨甲基化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物。

业已描述过许多含有苯并噁唑啉酮、苯并噻唑啉酮或苯并噁嗪酮结构的杂环烷基胺。

欧洲专利EP0110781描述6-(2-氨基乙基)苯并噁唑啉酮作为催眠药和治疗心机能不全的药物。欧洲专利申请EP0281309描述含哌嗪乙基-或-丁基苯并噁唑啉酮和-苯并噻唑啉酮结构的化合物可用作精神抑制药。

法国专利FR2035749描述了氨烷基苯并噁嗪酮可用于治疗中枢神经系统疾病。

出版物“II farmaco”89,44(1),77-88描述了芳基哌嗪丁基苯并噁唑啉酮以及它们的主要止痛性能。

专利中请EP0223674描述了7-酰基苯并噁嗪酮及其衍生物具有抗动脉粥样硬化性能和正常脂血(normolipemic)性能。

专利申请EP0478446描述了具有结合性能且对5-HT_1A血清素能性受体具有很高亲和力的杂环乙基-和丁基胺类。

申请人现已发现新的杂环氨甲基化合物，更具体地说是氨甲基苯并噁唑啉酮、-苯并噻唑啉酮和-苯并噁嗪酮化合物，与现有技术的化合物相反且最令人吃惊的是，它们不再对5-HT_1A和D₂受体不具有弱亲和力。同时，这些新的化合物对D₄受体具有优异的亲和力，与现有技术文献中所提到的化合物进行比较表明后一化合物实际上对这些D₄受体不具亲和力。

D₄受体集中在控制情绪和记忆力所涉及的皮质边缘(Corticolimbic)结构(额皮层、所神经核和海马)中(Bloom和Kupfer，精神药理学(Psychopharmacology)，“第4代进展(The fourthgeneration of progress)”,Raven Press,New York 1995；Meador-Woodruff等，“在人纹状体和新大脑皮质中的多巴胺受体mRNA表达”，神经精神药理学(Neuropsychoplarmacology),1996；15:17-29)。在这些结构中，副增殖(Subpopulation)集中在GABA素能型神经元上，这些神经元也在情绪和识别功能的调节中起关键作用(Boom和Kupfer,1995(已引用)；Mrzkjak等，“多巴胺D₄受体在灵长目大脑的GABA素能神经元中的集中”，自然(Nature),1996；381:245-248)。某些研究表明，D₄受体的密度在精神病患者中增加，与此同时氯氮平对D₄受体显示高亲和力(Van Tol等，“对精神抑制药氯氮平具有高亲和力的人多巴胺D₄受体的基因克隆”，Nature,1991；350:610-614)。此外，去甲肾上腺素-一种在精神病、焦虑和抑郁状态以及识别和注意力疾病中所涉及的神经递质(Bloom和Kupfer,1995(已引用))对D₄受体具有高亲和力(Lanau等，“肾上腺素和去甲肾上腺素在人重组D_4.4受体上用作有效激动剂”，美国神经科学会志(Am.Soc.Neurosci.,1995；21:252.2)。这些结果表明本发明产品在治疗神经分裂症、焦虑、抑郁、药物滥用、冲动状态(例如攻击性)和记忆识别疾病中有价值。此外，在脊髓的浅表层中高浓度的D₄受体(Matsumoto等，“用于多巴胺D₄受体的mRNA在人大脑皮层和纹状体中的低水平”，神经化学杂志(J.Neurochem.)1996；66:915-919)暗示在治疗疼痛状态(例如神经病或偏头痛)中有价值。