[发明专利]新的苯并咪唑，苯并唑和苯并噻唑化合物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及新的苯并咪唑，苯并噁唑和苯并噻唑化合物，制备它们的方法和含有它们的药物组合物。这些组合物，不仅是新的，还是有效的白细胞介素-1β(IL-1β)抑制剂。

IL-1β是由巨噬细胞产生，并且具有多种与炎症病理学如类风湿性关节炎或骨关节炎相关的生物学活性。IL-1β刺激关节处的合成并表达可诱导的环氧酶(COX₂)和可诱导的NO合成酶的细胞，从而产生重要的疼痛和炎症介质前列腺素和NO。IL-1β也可激活蛋白酶的表达和合成，而蛋白酶则参与软骨细胞细胞外基质的降解和软骨基质成分合成的终止。而且，IL-1β参与内皮细胞的活化，然后表达各种粘连因子，同时，(IL-1β)也参与其它前炎症细胞因子如TNF或趋化因子(IL-6)的诱导。最后，IL-1β在骨再吸收的调节，以及分化和淋巴细胞的增生中起到一定作用。

IL-1β抑制剂因此可预期具有在病理状态下如类风湿性关节炎或骨关节炎中起拮抗炎症作用和改良为有利的方式的作用。

更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物和它们的异构体及其药学上可接受的酸或碱加成盐：其中：R₁代表卤原子，羟基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基(任选地被芳基取代)，三卤甲基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C₁-C₆)烷基或任意取代的芳基所取代)，巯基，直链或支链(C₁-C₆)烷硫基，直链或支链(C₁-C₆)三烷基铵，芳氧基，芳硫基，芳基磺酰基，芳基磺酰氧基，(C₃-C₇)环烷氧基或(C₃-C₇)环烷硫基，任选地被芳基取代的(C₆-C₈)双环烷氧基或任选地被芳基取代的(C₆-C₈)双环烷硫基，R_a和R_b，可以相同也可以不同，代表氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，X代表氧或硫原子或NR基(其中R代表氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基)，Y代表-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-其中：

m是0，1或2，

n是0，1或2，

Z代表氧或硫原子或氨基(任选地被直链或支链(C₁-C₆)烷基取代)或-SO₂-，-CHOH-，CH₂-或-CH(CH₂OH)-基，R₂  代表任选地被取代的芳基。

在药学上可接受的酸中，可以提到但不仅限于此的有，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，樟脑酸等等。

在药学上可接受的碱中，可以提到但不仅限于此的有，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等等。

任意取代的芳基可以理解为任选地含有1至3个选自氮、硫和氧为杂原子的单或双环芳基，该芳基任选地被一个或多个卤原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基，直链或支链(C₁-C₆)三卤烷基，直链或支链(C₁-C₆)烷氧基，羟基，硝基，氰基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链(C₁-C₆)烷基取代)，取代的苯基或取代的双环烷基所取代。

在优选的芳基中，下列基团，取代或未取代，可以提到的有：苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，咪唑基或吡啶N-氧化物。

本发明优选的化合物是其中X代表-NR基(其中R代表氢原子或直链或支链(C₁-C₆)烷基)的式(I)化合物。

根据本发明优选的R₂基是苯基和吡啶基，它们各自可任选地被取代。

根据本发明优选的R₁基是羟基，巯基，芳氧基和芳硫基。

根据本发明优选的化合物是其中y代表氧或硫原子或可能被取代的氨基的式(I)化合物。