[发明专利]作为GNRH拮抗剂的喹啉衍生物

说明书

                      技术领域

本发明涉及新的喹啉衍生物和其盐。本发明进一步涉及用于制备这些喹啉衍生物和其盐的方法，和含有这些喹啉衍生物的药物组合物。

                      背景技术

垂体前叶激素的分泌受从靶器官对于不同激素分泌的外周激素，和从垂体前叶上部中心器官的丘脑下部分泌的分泌-加速或-抑制激素(在本说明书中，这些激素统称为“下丘脑激素”)的控制。在本阶段，九种激素已被确定为下丘脑激素，包括，例如，促甲状腺激素释放激素(TRH)或促性腺激素释放激素{GnRH：有时称为LH-RH(黄体化激素释放激素)}(参见Seirigaku 2，由M.Iriku和K.Toyama编辑，Bunkohdo出版，pp.610-618，1986)。这些下丘脑激素通过被认为存在于垂体前叶中的受体表示其作用(参见同上)，与这些激素，包括人的激素匹配的受体具有的研究已经展开(Receptor Kiso ToRinsho，由H.Imura，等人编辑，Asakura Shoten，pp.297-304，1993出版)。因此，在这些受体上专一性和选择性作用的拮抗剂或激动剂控制下丘脑激素的作用和垂体前叶激素的分泌。结果，它们被期望用作垂体前叶激素依赖的疾病的预防和治疗剂。

作为具有GnRH拮抗活性的化合物，许多化合物包括，例如，GnRH衍生物如直链肽，(US专利5140009和5171835)，环状六肽衍生物[日本公开特许61(1981)-191698]或双环肽衍生物[医药化学杂志，Vol.36，pp.3265-3273，1993]已被公开。

然而，这些化合物，所有的肽，留下许多问题，例如，剂量形式，药物稳定性，作用周期和代谢稳定性。可口服给药的GnRH拮抗药物，尤其是已经需要的，对于激素-依赖的癌症，例如前列腺癌，和对于子宫内膜异位和早熟青春期具有治疗作用，但不引起短暂垂体促性腺作用(急性作用)的非-肽药物，是非常需要的。

本发明的目标在于提供具有杰出的促性腺激素释放激素拮抗活性以及作为杰出的促性腺激素释放激素拮抗剂的新颖的喹啉化合物。

                        发明公开

因此，本发明提供(1)下式化合物或其盐：其中R¹是下式的基团：其中R⁵是芳烷基，R⁶是烷基，X是亚烷基，或可以非强制性地被卤素取代的烷基，R²是酰基氨基芳基，R³是卤代芳烷基，R⁴是可以被非强制性酯化或酰胺化的羧基，(2)根据上述(1)的化合物或其盐，其中R¹是下式基团：其中R^5′是C_7-13芳烷基，R^6′是C_1-6烷基，X’是C_1-6亚烷基，或可以被卤素非强制性取代的C_1-6烷基，R²是C_1-6酰基-氨基-C_6-14芳基，R³是卤代C_7-13芳烷基，R⁴是可以被C_1-6烷基非强制性酯化的羧基，(3)根据上述(2)的化合物，其中R¹是N-C_7-13芳烷基-N-C_1-6烷基-氨基甲基，(4)根据上述(1)的化合物，其中R¹是N-苄基-N-甲基氨基甲基，R²是丙酰基氨基苯基，R³是二氟苄基，(5)6-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1，4-二氢-1-(2，6-二氟苄基)-7-(4-丙酰基氨基苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐，(6)用于制备如上述(1)中定义的化合物或其盐的方法，该方法包括下式化合物或其盐：其中Y是卤素，R¹是下式基团其中R⁵是芳烷基，R⁶是烷基，X是亚烷基，R³是卤代芳烷基，R⁴是羧基，或其酯或其酰胺基，与下式的芳基硼酸衍生物反应：