[发明专利]褪黑激素的酰化衍生物及其作为药物的类似物

说明书

本发明涉及新的褪黑激素能激动剂衍生物，其制备方法及其用作药品的用途。

褪黑激素，N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是由Lerner等分离出的一种松果体激素(美国化学会志，80，1958，2587)，许多研究均以其为主题，研究它的昼夜节律活性(对睡眠节律的活性)、对产生睾酮的影响、对下丘脑的活性以及在精神障碍中的活性。

具体地，曾设想将褪黑激素及其类似物用于治疗抑郁症和精神障碍，特别是紧张、焦虑、抑郁、失眠、精神分裂、精神病和癫痫，并且还用于治疗与旅行有关的睡眠障碍(“高速时滞反应”)、中枢神经系统的神经变性疾病如帕金森氏病或早老性痴呆，用于治疗癌症，或作为避孕剂或止痛剂。

但是，在体内直接使用褪黑激素的结果并不十分令人满意，当口服给药时，肝脏的首过效应消除了90％以上的活性成分。

已有多种褪黑激素类似物的记载，这些类似物表明了两种研究途径，一种涉及褪黑激素的取代基(WO-A-89/01474，US-A-5283343，US-A-5093352或WO-A-93/11761)，另一种则涉及芳环，即用萘基代替吲哚基(FR-A-2658818，FR-A-2689124)。

本专利申请提出一个开发具有改善活性的褪黑激素类似物的新途径。

因此，本发明涉及通式I的新衍生物，它们的外消旋体、它们纯净的对映体或其各种比例的混合物，以及它们的治疗可接受的盐，其中，W         表示氧或硫原子或基团＝NR₁₂，R₁₂是氢原子或低

      级烷基、芳基、低级芳烷基或环烷基基团，X         表示结构式为N-R₇或-CR₁₃＝CR₁₄-或-CR₁₅R₁₆-CR₁₇R₁₈-的二价基团，  表示结构式为CR₈＝C、CW-CR₁₉的三价基团，W

      具有与上述相同的定义或是CR₂₀R₂₁-CR₁₉，表示-CR₁₅R₁₆-CR₂₂＝CR₂₃-CR₁₉或

     -CR₁₅R₁₆-CW-CR₂₄R₂₅-CR₁₉或

     -CR₁₅R₁₆-CR₁₇R₁₈-CW-CR₁₉

      W具有与上述相同的定义，n         表示1-4的整数，优选为2，R₁-R₆，R₁₅-R₂₁，R₂₄和R₂₅彼此独立地表示氢原子、羟基或低级烷

     基、环烷基、低级烷氧基、芳氧基、低级芳烷氧基、(低级)烷

     硫基、芳硫基、(低级)芳烷硫基、卤素或硝基或不饱和脂肪族

     链、低级链烯基、低级炔基、低级烷基、芳基或芳烷基链，它

     们均可被一个或多个羟基、一个或多个卤素视具体情况而定取

     代，低级全卤代烷基、氨基、(低级)烷基氨基、(低级)二烷基

     氨基、芳基氨基、二芳基氨基、芳烷基氨基或芳基烷基氨基、

     CV-R₁₁或QCVR₁₁形式的基团，其中V表示氧或硫原子或亚

     氨基＝N-R₁₂，R₁₁是R₁定义中的一种，Q        表示氧或硫原子，条件是R₁₅和R₁₆、R₁₇和R₁₈、

     R₂₀和R₂₁、R₂₄和R₂₅不能同时为羟基或氨基，或

     一个羟基和一个氨基、一个羟基和一个卤素、或一