[发明专利](R)－5－溴－N－(1－乙基－4－甲基六氢－1H－1,4－二氮杂－6－基)－2－甲氧基－6－甲胺基－3－吡啶羧酰胺,其制备方法及含有该化合物的医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及对血清素S₃(以下也称之为5-HT₃)和多巴胺D₂这两种受体显示强烈拮抗作用的新型(R)-5-溴-N-(1-乙基-4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-6-基)-2-甲氧基-6-甲胺基-3-吡啶羧酰胺，其制备方法及含有该化合物的医药组合物。

技术背景

在特开平5-92959号公报中，广泛公开了下式(A)所示的化合物〔式中，R₁的R₂相同或不同，各系指氢原子、低级烷基、有取代基的低级烷基等，R₃相同或不同，各系指氢原子、低级烷基等，R₅相同或不同，各系指氢原子、卤原子、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基等，Het系指单环杂芳基或除1H-吲唑基以外的二环杂芳基，q系指0、1或2，s系指1、2或3，B系指-CXNR₆(CH₂)_r-等，其中R₆系指氢原子、低级烷基，X系指氧原子或硫原子，r系指0、1、2或3，m系指1、2、3或4，n系指1、2或3〕，并记载Het可以表示吡啶基，但作为Het是3-吡啶基的化合物具体记载的，只有下式所示的实施例37化合物。这种实施例37化合物在3-吡啶基是无取代的且六氢-1H-1，4-二氮杂的4位有甲基这一点上，与后述式(I)所示的本发明化合物是结构上明显不同的。

此外，上述公报中记载了上述式(A)的化合物对血清素S₃(5-HT₃)受体有拮抗作用，可用于治疗和预防急性·慢性胃炎、胃·十二指肠溃疡等疾病中的食欲不振、恶心、呕吐、腹胀等，或抗癌剂给药时、射线照射时、动摇病(晕车)等的恶心或呕吐，但关于多巴胺D₂受体拮抗作用没有任何记载。

而且，在WO 93/08186中，公开了下式(B)所示的化合物(式中，R₁表示C_1-6烷氧基、C_3-8环烷氧基或C_3-8环烷基C_1-4烷氧基；R₂表示氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或如果希望也可以有1个或2个C_1-6烷基取代的氨基；R₃表示氢、卤素或C_1-6烷基；L表示O或NH；而Z表示二氮杂环或氮杂双环侧链)，并记载了上述化合物作为5-HT₃拮抗剂可用于治疗或预防疼痛、呕吐、中枢神经系统障碍和胃肠障碍，但关于多巴胺D₂受体拮抗作用没有任何记载。

上述WO 93/08186中，作为二氮杂环Z的适当实例之一，引用了上述特开平5-92959号公报专利系列(patent family)中的EP-A-358903，但在WO 93/08186中上述式(A)所示具有二氮杂环侧链的化合物没有任何具体的说明，因此，WO 93/08186没有以任何方式提到本发明化合物。

另一方面，属于多巴胺D₂受体拮抗剂的多潘立酮〔化学名：5-氯-1-〔1-〔3-(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基〕-4-哌啶基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；例如，请参阅Merck Index第11版3412(1989)〕对各种消化器官症状伴随的呕吐或小儿上呼吸道感染症伴随的呕吐是有效的，但对氯氨铂(cisplatin)等抗癌剂给药时引起的呕吐不能说有令人满意的效果。

最近，作为对抗癌剂给药时引起的呕吐有选择性且强力抑制作用的药剂，已开发了血清素S₃受体拮抗剂，现在，盐酸格雷西酮〔化学名：桥-1-甲基-N-(9-甲基-9-氮杂双环〔3.3.1〕壬-3-基)-1H-吲唑-3-羧酰胺盐酸盐；例如，请参阅Merck Index第11版4443(1989)〕、盐酸恩丹西酮〔化学名：1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-〔(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-4H-咔唑-4-酮盐酸盐；例如，请参阅Merck Index第11版6802页(1989)〕、以及盐酸阿渣雪酮(azasetron)〔化学名：(±)-N-1-氮杂双环〔2.2.2〕辛-3-基-6-氯-3，4-二氢-4-甲基-3-氧代-2H-1，4-苯并