[发明专利]可溶于水的新的氟乙基喜树碱衍生物及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤作用的新的化合物，及其制造方法。

背景技术

喜树碱是由喜树类植物分离出的生物碱(Wall等、J.Am.Chem.Soc.，88，3888-3890(1966).)，已知是通过阻碍核酸合成，显示其抗肿瘤活性的(Lown等、Biochem，Pharmacol.，29，905-915(1989).)。可是在美国进行的临床试验结果表明，在毒性方面存在问题，而作为医药品停止开发。以后，以减轻毒性和增强活性为目的，对其衍生物进行了研究，但目前还未解决强毒性问题。例如，即使在喜树碱衍生物中，作为可进行静脉给药的抗肿瘤药剂最新开发的盐酸益立诺泰康(irinotecan hydrochloride)(Sawada等，Chem.Pharm.Bull.，39，1446-1454(1991).)，除了有骨髓抑制等副作用之外，还发现由于为使其可溶于水，而加入的前体药物部分的氨基甲酰基结构，则产生胆碱酯酶阻碍作用，由此引起的消化道障碍的问题(川户等，基础和临床24，229-234(1990).)。

另外，作为可溶于水的喜树碱衍生物，最近公开的10，11-亚甲二氧基-20-O-甘氨酰喜树碱(Wall等，J.Med.Chem.，36，2689(1993).)，具有与本发明化合物相类似的结构，但未公开对于固形肿瘤的抗肿瘤效果，另外，毒性也强。

另外，由于大多数喜树碱衍生物难溶于水，在临床上，作为最普通的给药方法的静脉给药是困难的，在作为医药品开发上存在较大问题。例如将喜树碱衍生物的20位的乙基变换成2-氟乙基的氟乙基喜树碱衍生物(特开平5-17479号)，虽然是能维持强的抗肿瘤活性，并且也是降低了原来毒性的化合物，但该化合物难溶于水，作为注射剂，难以开发。

发明的公开

鉴于这样的背景，本发明者们对于具有强的抗肿瘤活性，并与以往的喜树碱衍生物相比较，具有低毒性，且可溶于水的氟乙基喜树碱衍生物，进行了潜心地研究。其结果发现，10-乙氧基-7-乙基-18-氟喜树碱的20位羟基的甘氨酰酯具有高于以往的喜树碱衍生物的，优良的抗肿瘤活性和高安全性，及可静脉给药的水溶性，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的在于提供用下式(1)表示的化合物，及其盐。

本发明化合物，例如可通过下述的反应式1表示的方法进行制造。

即，将化合物(2)，在二氯甲烷、氯仿等卤化烃类；四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚等的醚类；苯、甲苯等的芳香族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺类；乙腈或醋酸乙酯等的溶剂中，与保护了氮的甘氨酸衍生物，必要时使用N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、碳化二咪唑等缩合剂，在三乙胺、二异丙基胺，吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、1，8-二氮杂双环-7-(十一)碳烯等的胺存在下，进行反应后，通过酸、碱或接触还原进行脱保护，既可制造用式(1)表示的化合物。反应通常在-78℃～120℃、优选的在0℃～120℃下，进行10分钟～48小时，优选的是30分钟～24小时。    

作为形成盐所使用的酸，只要是生理学上容许的，没有特别限制，但可举出盐酸、硫酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸等有机酸。另外，将这些酸，使用水、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲基醚等的醚类、乙腈或醋酸乙酯等作为溶剂，进行氨基酸的脱保护，可直接制造用式(1)表示的化合物的盐。反应通常在-78℃～120℃、优选的是0℃～120℃下，进行10分钟～48小时，优选的是30分钟～24小时。

反应式1

用实验例说明本发明的效果。实验例1

将5×10⁶个肉瘤180细胞，移植到5周龄的ICR雌性小鼠的腋窝部的皮下，从移植次日起，每隔4天，从尾静脉给药3次。移植后的第14天，测定摘出的肿瘤重量，将给药组的平均肿瘤重量(T)和对照组的平均肿瘤重量(C)的比(T/C)得到的肿瘤增殖抑制率(TGI＝(1-T/C)×100)，作为所具有的抗肿瘤效果。其结果如表1所示。实验例2

将1×10⁶个小鼠结肠癌colon 26细胞，移植到9周龄的CDF-1雌性小鼠腋窝部的皮下，通过指触，确认肿瘤的移植6天后，每隔4天，从尾静脉给药3次。测定移植后第17天-19天摘出的肿瘤重量，将给药组的平均肿瘤重量(T)和对照组的平均肿瘤重量(C)的比(T/C)得到的肿瘤增殖抑制率(TGI＝(1-T/C)×100)，作为所具有的抗肿瘤效果。其结果如表2所示。实验例3