[发明专利]包括单胺氧化酶B抑制剂的药物组合物

说明书

本发明涉及一种药物组合物，制备该组合物的方法以及该组合物在治疗帕金森氏病、治疗抑郁和治疗和/或预防阿尔茨海默氏病中的应用。

已知丙炔苯丙胺((-)-N，α-二甲基-N-2-丙炔基-苯乙胺)可用于治疗帕金森氏病。丙炔苯丙胺的作用机理尚未被完全阐明。但是，丙炔苯丙胺是单胺氧化酶的有效的不可逆的抑制剂，与此酶的B型具有非常大的亲和力。已知单胺氧化酶在断裂脑中的生物胺类，如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟基色胺(5-羟色胺)中起着非常重要的作用。据认为，对B型单胺氧化酶(MAO-B)的抑制可使帕金森氏病患者脑部中的多巴胺和苯乙胺作用增强，由此改善对运动的控制(见Gaal和Hermez，“单胺氧化酶B的抑制剂，在神经变性疾病中的药理学和临床应用”的第4章，编辑为I.Szelenyi，(1993)，Birkhauser Verlag Basel，Switzerland，以后称其为Szelenyi)。

丙炔苯丙胺目前是口服给药的，包括用于整片吞服的常规片剂或用于快速吞服的定量常规糖浆剂。因此，以此方式给药的丙炔苯丙胺由胃肠道即胃、小肠和近端大肠(结肠)被吸收到肝部系统，并在达到循环系统之前达到肝脏。已知肝脏是将活性丙炔苯丙胺转化为代谢产物的主要场所，有些代谢产物是不需要的。其后果是，被吸收的丙炔苯丙胺由肝脏的首次通过导致药物的过度代谢，被吸收的整体丙炔苯丙胺剂量的大部分不能达到循环系统以及脑中。这种现象被称为“首过效应”，并导致以此方式给药的丙炔苯丙胺的生物利用度降低(见Heinonen等人，Clinical Pharmacology & Therapeutics，Vol.56，No.6，(1994)，742-749页)。

另外，已知丙炔苯丙胺在代谢时根据以下代谢途径产生N-去甲基丙炔苯丙胺、脱氧麻黄碱和苯异丙胺：虽然已有人提出N-去甲基丙炔苯丙胺有可能对所需的对单胺氧化酶的抑制(见Heinonen等人，在Szelenyi的第10章)起一定作用，但是去氧麻黄碱和苯异丙胺对帕金森氏病没有作用。因为去氧麻黄碱和苯异丙胺都是中枢神经系统和心脏的兴奋剂，所以它们的出现的确产生一些不希望的副作用如不能入睡和心律失常。为降低中枢神经系统兴奋剂的作用，目前必须在不迟于中午的时候服用所需剂量的丙炔苯丙胺，这样，在患者想要在夜晚睡觉时不希望的兴奋作用已被降低。很显然，这种情况远不能令人满意。

对氟丙炔苯丙胺是丙炔苯丙胺的类似物，其也是单胺氧化酶B的抑制剂，而且具有与丙炔苯丙胺类似的药理学活性。

许多其他的与丙炔苯丙胺在化学上无关的化合物也具有抑制单胺氧化酶B的作用，而且很多这些化合物已被用于治疗帕金森氏病，治疗抑郁和/或治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。在此类的MAO-B抑制剂中有：lazabemide[N-(2-氨基乙基)-5-氯吡啶-2-羧胺盐酸盐]；rasagiline[2，3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]；2-BUMP[N-(2-丁基)-N-甲基炔丙基胺]；M-2-PP[N-甲基-N-(2-戊基)-炔丙基胺]；MDL-72145[β-(氟亚甲基)-3，4-二甲氧基-苯乙胺]；和mofegiline[(E)-4-氟-β-(氟亚甲基)苯基丁胺盐酸盐]。

从临床的角度看，非常希望的是寻找到一种服用此类MAO-B抑制剂的方法，以提高活性组份的生物利用度，并使单胺氧化酶B抑制剂更快速地起作用而且延长作用时间。

因此，本发明的目的是提供一种用于口服的药物组合物，该组合物包括载体和作为活性组份的单胺氧化酶B抑制剂，其特征在于，组合物的配制可提高活性组份的胃前(pre-gastric)吸收。

在此所用的术语“胃前吸收”是指活性组份由在胃部之前的消化道部分吸收，包括颊部、舌下、口咽部和食管的吸收。