[发明专利]苯基丙酸紫杉烯－13α酯三水合物的制备方法

说明书

本发明涉及(2R,3S)-3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4,10-二乙酸基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1,7β-二羟基-9-氧-紫杉-11-烯-13α-酯(或paclitaxel)的三水合物的制备方法。

paclitxel具有显著的抗癌与抗白血病特性。

paclitaxel可以由紫杉树皮中分离得到或者按照更具体地在欧洲专利申请EP 0336840或EP 0400971或国际申请PCT WO 94/07878所述方法由浆果赤霉素Ⅲ或10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ制成。

业已发现，paclitaxel三水合物(下文称其为化合物1)呈现明显地高于无水paclitaxel的稳定性。

按照本发明，化合物1可以在paclitaxel于水与C_1-3脂族醇的混合物中发生结晶之后获得的，此后所得产物于减压下被干燥，并将其保持在相对湿度大于20％、温度约25℃的条件下。

为了实施本发明的方法，尤为有利的是将paclitaxel溶于或悬浮于C_1-3脂族醇中，借助视需要而定含无机碱如NaHCO₃的水处理该溶液或悬浮液，分离所得到的晶体，随后进行减压干燥，视需要而定将其保持在相对湿度高于20％、温度约25℃的气氛中。

通常情况下，paclitaxel被溶于过量脂族醇、优选甲醇中。优选地，与所用的paclitaxed相比，醇用量为6-12重量份。

水的加入量通常使得水/醇重量比为3∶1～1∶3。被加入的水可以含有多达10％重量/体积无机碱如NaHCO₃以便使反应混合物在分离结晶之前的pH值大于或等于7，优选7～8。

结晶的化合物1优选通过过滤或离心作用得到分离，随后干燥。于减压下在1～7kPa和约40℃干燥，所得产物视需要而定被保持在其相对湿度大于20％、温度为0～60℃、优选约25℃的气氛中。

为了实施本发明，有利的作法是在将paclitaxel悬浮于或溶于醇的过程中被加入的抗坏血酸存在下进行结晶。

借助热解重量分析法与微分量热法以及借助X光衍射研究化合物1。

更具体地，热解重量分析法表明25-140℃下质量损失约6％，这对应于每分子paclitaxel有3分子水。

为了实施本发明方法，当采用按照例如欧洲专利EP 0336840或EP0400971或国际申请PCT WO 94/07878所述作为中间产物得到其羟基官能团得到保护的paclitaxel的方法得到的半合成paclitaxel时，可以对在脱除紫杉烷(taxane)环与侧链上羟基官能团保护基之后得到的paclitaxel溶液或悬浮液直接进行操作。举例来说，采用国际申请PCTWO 94/07878的条件进行操作时，得到中间产物，(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧苯基)-4-苯基-1,3-恶唑烷-5-羧酸4,10-二乙酸基-2α-苯甲酸基-5β,20-环氧-1-羟基-7β-三乙基甲硅烷氧基-9-氧代-紫杉-11-烯-13α-酯(化合物2)，其中保护基可以借助甲醇中的三氟乙酸被脱除。

下列实施例描述本发明。

实施例1

在一避光反应器中加入5.014g浓度为98％(4.52毫摩尔)的化合物2和50cm³甲醇。向该被搅拌的白色悬浮液中迅速加入7cm³三氟乙酸。温度升至约35℃。于冷却至约5℃后，添加110cm³6％重量/体积NaHCO₃水溶液，pH值等于7。用烧结玻璃过滤分离晶体，用15cm³甲醇/水(30/70体积比)混合物洗涤4次。于35℃减压干燥后，得到3.676g含约4.8％水的93.1％paclitaxel。

借助图1所示的X光粉末图表示所得产物的特征。

纯产物相对于所用的酯的产率为89.3％。

含水量约为6％的产物在相对湿度大于20％的条件下保持稳定。图2所示的DPRX(X光粉末图)表明如此得到的产物以三水合物的形式存在(化合物1中水含量理论值为5.95％)。

X光粉末图借助配有钴的对阴极管(λK_α1=1.7889埃)的仪器Philipspw1700^完成，以初始扫描角为5°2-θ、最终扫描角为40°2-θ、行距0.02°02-θ、1秒/扫描行距以及采用硅片的条件下进行扫描。

实施例2