[发明专利]具有镇痛作用的新化合物

说明书

发明领域

本发明涉及取代的7-元氮环、其制备方法、用途及含有这些新化合物的药物组合物。该新化合物可用于治疗，特别是用于治疗疼痛。

背景及已知技术

δ受体已被证实在循环和疼痛系统等多种机体功能中起作用。因而δ受体的配体具有潜在的镇痛用途，和/或用作抗高血压剂。δ受体的配体也显示出具有免疫调节剂活性。

至少三种不同的阿片受体(μ，δ和κ)的鉴别已被确立，这三种受体显然在包括人在内的许多物种的中枢和外周神经系统中均存在。当一种或多种这些受体被激活时，可在各种动物模型中观察到痛觉的消失。

几乎无例外，目前可得到的选择性的δ阿片配体为天然肽，不适于全身途径给药。一些非肽类δ拮抗剂也已得到(见Takemori andPortoghese，1992，Ann.Rev.Pharmacol.Tox.，32：239-269.)。这些化合物，如naltrindole，对δ受体的选择性结合比μ受体要差得多(即＜10倍)，显示出无镇痛活性，故需开发具有高度选择性的非肽类δ配体。

最近，Chang等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，267：852-857，1993中描述了一种非肽类δ激动剂BW373U86，作为第一个具镇痛活性的非肽类δ选择性激动剂，但它表现出对μ受体的很好的亲和性。

因此，本发明的问题是发现具有非常好的镇痛作用、比μ激动剂的副作用小、有可能口服的新的镇痛药。

已知技术中已确定的镇痛药有许多缺点，它们的药代动力学差，在全身给药时无镇痛作用。文献也记载，已知技术中所描述的优选化合物在全身给药时显示出较强的惊厥作用。

WO 93/15062和WO 95/045051公开了一些二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶化合物，包括BW373U86，但这些已知化合物的结构不同于本发明的化合物。

上述问题通过开发下述的本发明的新的7元氮环化合物而得以解决。

发明概要

本发明的新化合物可用通式(I)定义：

其中A为取代或未取代的芳烃；任选取代的C₅-C₁₀氢化芳烃；具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳烃或氢化杂环芳烃，各自任选地和独立地被1或2个分别选自下列的取代基取代：

氢，CH₃，(CH₂)_oCF₃，卤素，CONR⁵R⁶，CO₂R⁵，COR⁵，(CH₂)_oNR⁵R⁶，(CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁵R⁶，(CH₂)_oSO₂R⁵，(CH₂)_oSO₂NR⁵，(CH₂)_oNR⁵COR⁶和-NR⁵(CH₂)_oCOR¹；

其中o为0、1或2，且R¹、R⁵和R⁶分别定义如下：

R¹选自氢、C₁-C₆直链或支链烷基、C₃-C₈环烷基、C₄-C₈(烷基-环烷基)，其中烷基为C₁-C₂烷基且环烷基为C₃-C₆环烷基；C₆-C₁₀芳基和具有5-10个选自C、S、N和O的原子的杂环芳基；

R⁵和R⁶各自独立地定义同上R¹；