[发明专利]S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺的制备方法

说明书

本发明涉及S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺的新的制备方法。

肿瘤增敏药物是一类增加临床上肿瘤放疗或化疗效应的新型药物。国外的研究工作起始于六十年代关于烷基亚磺酰亚胺的制备方法国外也有报道，文献：Hayashik:Chen pharmacol Bull 1960；8(3)：177.报道采用下列合成路线进行制备：

1．以β-烷磺基乙醇为原料，通过溴化、烃化、水解成烷基硫代丁氨酸后再氨化反应而得。

此方法需四步反应完成，其中溴化反应所用试剂PBr₃来源困难，价格贵，反应要求条件高。

2．文献：Kolenbrander HM:Can J Chem 1969,47:3271报道

以高半胱氨酸为原料，经多步反应得产品

此方法步骤繁多，原料高半胱氨酸价格昂贵，来源困难，反应中用甲醇钠及碘代烷，为危险性原料，不仅价贵，也增加了反应操作中的危险度。

本发明的目的是提供一种简便易行的烷基亚磺酰亚胺的制备方法。

本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的制备方法：

其中R代表烷基。

该方法包括：

(1)丙烯醛+烷基硫醇：→烷基硫代丙醛(Ⅰ)

(3)Ⅱ+NaN₃→S-烷基取代的高半胱氨酸亚磺酰亚胺(产物)

式Ⅰ化合物中的取代基R可以是直链或支链烷基，优选C₁～C₁₀烷基，例如：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。更优选的取代基R是C₁～C₄烷基，例如：甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基。最优选的取代基R是正丁基。

本方法采用原料丙烯醛与烷基硫醇预反应，反应一般在0～60℃，更优选在5℃～35℃的温度进行。

本方法将反应物直接加入含碳酸铵(或碳酸氢铵)的醇溶液中，与氰化钠反应后再与氢氧化钠回流，其反应过程连续进行，不需要分离中间体后再反应。其反应与回流的温度优选在80℃～105℃温度下进行，时间以16～24小时为最佳。

本反应中烷基硫代丁氨酸为固体，其与叠氮钠反应优选在0℃～70℃温度进行，选择在含少量浓硫酸的氯仿溶液中进行。

本反应所采用原料的投料比例为：

原    料               摩尔比

烷基硫醇                 1

丙烯醛                1.2～2.0

碳酸铵(或碳酸氢铵)    1.5～2.5

氰化钠                0.4～1.0

叠氮钠                0.5～1.0

根据本发明方法，可制备下列化合物：

R基           分子式                             熔点(℃)      甲基                212～214乙基               197～199丙基               210～211丁基               215～217戊基             224～226己基               223～225庚基               221～222辛基               226～228壬基               230～232癸基              大于300这些化合物的元素分析(C，H，N)实验值与理论值偏差均小于0.3％，红外光谱3300(=NH)；1660，1520(-NH⁺₃)；1580，1420(=C-O)；1020(-S=O)；690(C-S-C)，其中C₄化合物，即丁胱亚磺酰亚胺具有肿瘤放射增敏及化学增敏活性，可作为肿瘤增敏药物用于临床。

本发明用下列实施例更详细地说明：实施例1：(1)16.38克甲硫醇与19.3克丙烯醛在30～35℃温度反应2小时，升温反应1小时后将上述反应物加入含40克碳酸钠的醇溶液内，加9.3克氰化钠回流24小时。(2)反应完毕加氢氧化钠溶液回流后，酸化得甲硫代丁氨酸，溶点217～219℃(分解)，元素分析：计算值(％)：C 40.27；H 7.38；N 9.39，实验值(％)：C 40.40；H 7.50；N 9.20，(3)2.26克甲硫代丁氨酸加入含少量浓硫酸的氯仿溶液中，分次加入4.6克叠氮钠，回流，反应结束后水提取、纯化即得产品甲基亚磺酰亚胺。溶点212～214℃(分解)，得率65.4％，元素分析：计算值(％)：C 33.33； H 6.66；N 15.55；实验值(％)：C 33.20；H 6.70；N 15.35。实施例2：(1)1.0mol正丁硫醇与1.2mol丙烯醛于30～35℃反应2小时，升温反应1小时后将上述反应物加入含1.5mol碳酸氢钠的醇溶液中，加0.55mol 氰化钠反应回流18小时，(2)反应完毕加氢氧化钠溶液回流后，酸化即得丁基硫代丁氨酸，溶点217～219℃(分解)，元素分析：计算值(％)：C 50.23；H 8.96；N 7.32；实验值(％)：C 50.35；H 8.68；N 7.33，(3)0.1mol丁基硫代丁氨酸加入含少量浓硫酸的氯仿溶液中，分次加入0.5mol固体叠氮钠，回流，反应结束后水提取、纯化即得产品丁胱亚磺酰亚胺。溶点215～217℃(分解)，得率60.7％，元素分析：计算值(％)：C 43.52 ；H 8.03；N 12.81；实验值(％)：C 43.52；H 8.03；N 12.81,HNMR(D₂O溶剂)显示如下结果：8ppm,3.9(1H),t；3.4(4H),m；2.3(2H),m；1.7-0.9(7H),m。实施例3：(1)49.8克辛基硫醇与19.3克丙烯醛在30～35℃反应2小时，升温反应1小时后将上述反应物加入含40克碳酸氢钠的醇溶液中，加9.3克氰化钠反应回流18小时。(2)反应完毕，加氢氧化钠溶液回流后，酸化得辛基硫代丁氨酸，溶点215～217℃(分解)，元素分析：计算值(％)：C 58.06；H 10.48；N 5.64；实验值(％)：C 58.50；H 10.70；N 5.36。(3)3.76克辛基硫代丁氨酸加入含少量浓硫酸的氯仿溶液中，分次加入4.6克叠氮钠回流，反应结束后水提取、纯化即得辛基亚磺酰亚胺，溶点226～228℃(分解)，得率56.4％，元素分析：计算值(％)：C 51.80；H 9.35；N 10.07；实验值(％)：C 51.62；H 9.40；N 10.10。