[发明专利]2-氟化环丙胺磺酸盐类和异氰酸2-氟代环丙酯化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种由2-氟代环丙基羧酸起始制备2-氟代环丙胺磺酸盐的好方法，并且在本方法中产生作为中间体的异氰酸2-氟代环丙酯。

JP03-291285A₂揭示了可以利用盐酸、硫酸或三氟乙酸使顺-1-(叔-丁氧基羰基胺)-2-氟代环丙烷分解，这样就能得到相应对映的纯2-氟代环丙胺盐类。产率是在理论的51-57％之间。根据EP341433A₂可以从相应的羧酸制备所需的顺-1-(叔-丁氧基羰基胺)-2-氟代环丙烷。没有获得对于该反应产率的详情。然而还必须进行复杂的色谱分离。

现在已经找到由2-氟代环丙基羧酸起始制备2-氟代环丙胺磺酸盐的方法，其特征在于首先要把2-氟代环丙基羧酸转化成相应的酰基氟或酰基溴，然后在溶剂的存在下与叠氮化物反应得到异氰酸2-氟代环丙酯，而最后在磺酸的存在下，用水使异氰酸2-氟代环丙酯进行皂化。

以下为了简化也称2-氟代环丙基部分为FCP。

在本发明的方法中，可以使用对映性纯的FCP-羧酸类，例如(1S，2S)-、(1R，2R)-、(1R，2S)-或(1S，2R)-FCP羧酸或其任意的混合物。本发明的方法不会导致显著的外消旋作用。实际上得到的FCP磺酸盐类跟所用FCP-羧酸手性相同。

按本身已知的方法，例如使用乙二酰氯、亚硫酰氯或碳酰氯(见，例如Houben-Weyl，E5卷，第593-615页，(1985))可使FCP-羧酸转化成相应的酰基氯或酰基溴。

FCP-碳酰氯或碳酰溴与叠氮化物例如和碱金属叠氮化物类或三烷基甲硅烷基叠氮化物类进行反应。每摩尔FCP碳酰卤要用例如0.9-5摩尔的叠氮化物。这个量最好是0.95-3摩尔。反应在惰性溶剂的存在下进行。合适的溶剂是，例如芳族烃类的，可选择卤化的，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、氯甲苯和二氯甲苯以及高沸点醚类，例如二恶烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。合适的反应温度是例如在10-130℃范围之内的那些温度。反应过程最好在50-100℃下进行，一般益于引入FCP-碳酰卤和溶剂，并加入少部分的叠氮化合物。当气体不再释放时，反应就完成了。

没必要把生成的FCP异氰酸酯从反应混合物里分离出来。为了在磺酸存在下用水进行皂化，可以直接使用和叠氮化物反应之后存在的反应混合物，或使用例如通过叠氮化物的蒸馏或反应混合物挥发部分的蒸馏得到的不含多余叠氮化物的反应混合物。

可以使用的磺酸类为，例如式(I)的那些化合物

R-SO₃H      (I)其中，R代表未取代或取代的C₁-C₁₂-烷基、未取代或取代的C₂-C₁₂-链烯基、未取代或取代的C₆-C₁₄-芳基、未取代或取代的C₇-C₁₈-芳烷基或未取代或取代的C7-C18-烷芳基。

可以使用的取代基是，例如选自含有卤原子、硝基、氰基、SO₃H和COOR′-其中R₁＝C₁-C₁₂-烷基或C₆-C₁₀-芳基-基团的1-5个相同或不同的取代基。

在式(I)中，R最好代表C₁-C₆-烷基、C₆-C₁₀-芳基、C₇-C₁₂-芳烷基或C₇-C₁₂-烷芳基，每个都可任意由最多2个选自含有氯、硝基或SO₃H基团中的相同或不同的取代基取代。特别优选的R代表对-甲苯基。

磺酸类也可以是手性的，其例子是(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸和(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸。其后如果需要，可以在环丙胺阶段完成对映体的分离。

以1摩尔FCP异氰酸酯为基础，可以使用至少1摩尔水和至少0.8个当量的磺酸。这些量最好是1-50摩尔的水和0.9-3个当量的磺酸。虽然水和/或磺酸超量较多一般不会有干扰，但不经济。

皂化反应可以例如在0-120℃最好在30-70℃范围内完成。

为皂化所用的溶剂可以跟上述与叠氮化合物反应已描述的那些溶剂一样。