[发明专利]肽类化合物及其可药用盐在制药中的应用

说明书

本发明涉及新的肽类化合物及其可药用的盐。

更具体地说，本发明涉及新的肽类化合物及其可药用的盐，它们具有药理活性，例如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等；本发明还涉及这类化合物的制备方法、含有这类化合物的药物组合物、以及它们作为药物的应用。

本发明的一个目的是提供新的有用肽类化合物及其可药用的盐，它们具有药理活性，例如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等。

本发明的另一个目的是提供一种制备所述肽类化合物及其盐的方法。

本发明的另一个目的是提供一种含有所述肽类化合物及其可药用盐作为活性成分的药物组合物。

本发明的另一目的是提供所述肽类化合物或其可药用盐作为速激肽拮抗剂的应用，尤其是作为P物质拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂的应用，它们可用于治疗或预防人或动物由速激肽介导的疾病，例如：呼吸系统疾病，如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等；眼科病，如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹、以及其它湿疹样皮炎等；炎症，如风湿性关节炎、骨关节炎等；疼痛，如偏头痛、头痛、牙痛、肿瘤痛、背痛等；等等。

本发明的目的化合物可用以下通式(I)表示：其中R¹为芳基或下式基团：其中X为CH或N；

Z为O或N-R⁵，其中R⁵为氢或低级烷基；

R²为羟基或低级烷氧基；

R³为氢或可带有合适取代基的低级烷基；

R⁴为可带有合适取代基的芳(低级)烷基；

A为羰基或磺酰基；

Y为化学键或低级亚烯基。

本发明的新的肽类化合物可用以下反应式所示的方法来制备。

方法1方法2其中R¹、R²、R³、R⁴、A和Y分别如上所限定；R³_a是被保护的羟基(低级)烷基；R³_b是羟基(低级)烷基。原料化合物(II)是新化合物，可用以下反应式所示的方法制备。

方法A或其氨基活性衍生物或其盐其中R²、R³和R⁴分别如上所限定，R⁶和R⁷分别为氨基保护基。

本说明书通篇都用本技术领域常用的按照IUPAC-IUB(生物学命名委员会)的缩写来表示氨基酸、肽、保护基、缩合剂等。

此外，除非另外指明，氨基酸及其残基在用这类缩写表示时是指L构型化合物和残基。

原料化合物和目的化合物的合适可药用盐是常规的无毒盐，包括：酸成盐，例如有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)、或与氨基酸所成的盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)；或金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)；铵盐；有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基-1，2-乙二胺盐等)；等等。

在本说明书的以上叙述和后续叙述中，要用到本发明在其范围内所包括的各种定义，其合适实例和说明解释详述如下。

术语“低级”意指1-6个碳原子，优选1-4个，除非另外指明。

合适的“低级烷基”可包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中最优选的是甲基。

合适的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基、萘基等，其中优选的是C₆-C₁₀芳基，最优选的是苯基。

合适的“低级亚烯基”是含2-6个碳原子的亚烯基，可以包括亚乙烯基、亚丙烯基等，其中优选的是亚乙烯基。