[发明专利]制备卤代乙酰胺衍生物的方法

说明书

本专利申请是CN93109041.5的分案申请。原申请的申请日为1993年6月19日；原申请的发明创造名称为“制备吡咯烷基乙酰胺衍生物的方法”。

本发明涉及用作大脑功能改进剂的吡咯烷基乙酰胺衍生物的制备方法。

正如美国专利USP4,341,-790和JP-A-56-2960(此文中“JP-A”是指未审查的已公开日本专利申请)所述，制备吡咯烷基乙酰胺衍生物的已知方法包括使吡咯烷基乙酸或其活性衍生物在有机溶剂中和二环己基碳二亚胺存在下与胺进行反应。

上述方法不适合于工业规模的生产，因为它有很多缺点，诸如使用了昂贵的二环己基碳二亚胺作缩合剂。要分离和去除由二环己基碳二亚胺的产生的付产物二环己基脲需要复杂的步骤，总产率低。而且，例如2-氧代-1-吡咯烷基乙酸的起始物要由2-吡咯烷酮和溴乙酸甲酯反应和使得到的2-氧代-1-吡咯烷基乙酸甲酯水解制备，并要在高温高压下蒸馏反应混合物进行纯化，这些复杂的操作和低产率对于工业生产是很不利的。

另一方面，由英国专利号1,039,113已知N-取代内酰胺的制备方法。这种已知方法包括先使N-未取代内酰胺与碱金属氢化物反应，然后再使得到的碱金属衍生物与适当的ω-氯代烷基酰胺反应。在此方法中使用的氯代N-乙酰苯胺衍生物可用使Yakugaku Zasshi(药学杂志)，VoL99(2)，PP146-154(1979)中公开的方法制备，该方法包括使二甲代苯胺和-氯乙酰氯在冰乙酸中反应得到2，6-二甲基-氯-N-乙酰苯胺，产率78-80％。但对于工业规模的生产来说这些方法的产率仍然不够令人满意。

本发明的目的是提供一种制备吡咯烷基乙酰胺衍生物的方法，它没有上述已知方法的缺点，而且由经济观点来看也是很好的。

本发明的基础在于卤代乙酰胺衍生物和2-吡咯烷酮的反应，并作了多种改进，例如，改进之一是起始物卤代乙酰胺衍生物是由胺和卤代乙酰氯在二相反应体系中以高产率获得的。

本发明提供了式(I)表示的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物的制备方法。

          R²-CH₂CONH-R¹    (1)其中R₁表示取代或未取代吡啶基或取代苯基；R²表示取代或未取代2-氧代-1-吡咯烷基；该方法包括使式(III)表示的胺：

          NH₂-R¹    (III)其中R¹如上文定义，与卤代乙酰氯在由水层和有机溶剂层组成的二相反应体系中进行反应得到由式(II)表示的卤代乙酰胺衍生物：

       X-CH₂CONH-R¹    (II)其中R¹如上文定义；X表示卤原子，以及再使得到的式(II)卤代乙酰胺衍生物与2-吡咯烷酮或取代的2-吡咯烷酮进行反应。

式(I)的2-(1-吡咯烷基)乙酰胺衍生物是已知化合物，公开于USP4,341,790和JP-A-56-2960。式(I)中所用的符号定义与US4,341,790和JP-A-56-2960相应，这就是说，除上文所述定义外，R¹所示吡啶基或苯基上的取代基包括卤原子、三氟甲基、硝基、乙酰基、烷基、烷氧基、烷基巯基、氨基、磺酰基和氨基乙氧羰基，R²所示2-氧代-1-吡咯烷基上的取代基包括羟基。

上述取代基的烷基部分是指有1-5个碳原子的低级烷基；

在式(I)化台物中，最有用的是N-(2，6-二甲苯基)-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺。

要形成胺与卤代乙酰氯进行反应的水相/有机相两相体系可以使用的有机溶剂选自在与水或其中溶有无机碱或起始物的水混合时能形成分离相的那些溶剂，优先选用对起始物惰性的溶剂。适当的有机溶剂包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、丙酮和乙腈。从回收、减少空气污染以及反应产率的角度甲苯和二甲苯是最合适的。优选所用溶剂的量为足以溶解起始物。但是，没必要使所用的量足以完全溶解得到的卤代乙酰胺。

本发明中可使用的卤代乙酰氯优选氯代乙酰氯，可以得到式(II)的氯代乙酰胺衍生物。

为使反应顺利进行，优选使水层呈弱碱性至碱性，为此目的，优选加入至少1当量的碱，如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等等。