[发明专利]稳定的α干扰素水溶液制剂

说明书

发明背景

本发明涉及稳定的水溶液制剂，该制剂不含由人体血清得到的产物，该制剂保持了延长时效的α-型干扰素的高生物学活性和高化学和高物理稳定性。

US4496537公开了含有α干扰素、人体血清白蛋白和丙氨酸或甘氨酸、水、和保持pH在6.5-8.0的缓冲体系的生物学稳定的α干扰素水溶液制剂。人体血清白蛋白(“HSA”)用作α干扰素的稳定剂，它避免α干扰素在配方器皿、工艺设备和贮藏容器的不锈钢和玻璃表面上由于涂覆和/或吸附引起的α干扰素在溶液中的损失。含有α干扰素和HSA的溶液制剂，在2-8℃下被长期贮藏，即，贮藏超过2年之后，仍然保持着α干扰素的化学和生物学稳定性。

近年来，世界范围的AIDS流行病已经导致了健康注册机构要求生产商对产品，如含有从人体血液如HSA得到的产品的α干扰素提出警告。

因此人们需要重新配制α-型干扰素溶液产品以得到不含从人体血液得到的产品如HSA的溶液制剂，同时保持α干扰素在水溶液制剂中具有延长时效的高化学、高物理稳定性和高生物学α-型干扰素活性。

发明概述

本发明提供保持高生物学α-型干扰素活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：

a.0.1×10⁶-100×10⁶IU/毫升α-型干扰素；

b.保持pH在4.5-7.1范围的缓冲体系；

c.有效量的螯合剂；

d.足以稳定α-型干扰素对付α-型干扰素损失的一定数量的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸聚(氧-1，2-乙二基)酯衍生物；

e.有效量的张力剂；

f.有效量的抗菌防腐剂；和

g.足以制备上述列出组分的溶液的一定数量的注射用水。

本发明提供具有高α-型干扰素生物学活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：

a.0.1×10⁶-100×10⁶IU/mlα-型干扰素；

b.足以保持溶液的pH在4.5-7.1范围的缓冲体系；

c.约0.01-1毫克/毫升的乙二胺四乙酸二氢二钠；

d.约0.01-1毫克/毫升的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸聚(氧-1，2-乙二基)酯衍生物；

e.约1-9毫克/毫升的氯化钠；

f.选自间-甲酚，苯酚，羟苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯或它们的混合物的有效量的抗菌防腐剂；和

g.适量注射用水加至1毫升。

优选地，本发明提供一种具有高生物学α-型干扰素活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：

                                 毫克/毫升

a.    α-2干扰素              5×10⁶-50×10⁶IU

b.    无水磷酸氢二钠                 1.8

c.    磷酸二氢钠单水合物             1.3

d.    乙二胺四乙酸二氢二钠           0.1

e.    多乙氧基醚80                   0.1

f.    羟苯甲酸甲酯                   1.2

g.    羟苯甲酸丙酯                   0.12

h.    氯化钠                         7.5

i.    注射用水                  适量加至1毫升

优选地，本发明另外还提供一种具有高生物学α-型干扰素活性和不含人体血液衍生产物的稳定的水溶液制剂，该制剂包含：

                                毫克/毫升

a.    α-2干扰素            5×10⁶-50×10⁶IU

b.    无水磷酸氢二钠               1.8

c.    磷酸二氢钠单水合物           1.3

d.    乙二胺四乙酸二氢二钠         0.1

e.    多乙氧基醚80                    0.1

f.    间-甲酚                         1.5