[发明专利]黄嘌呤衍生物

说明书

环孢菌素A(CysA)是一种从真菌提取的环十一肽(CAS登记号59865-13-3；US3,737,433)。1972年就知道了环孢菌素A的免疫抑制作用，然而又花费了大约10年的时间才找到其在治疗移植物急性排斥反应上的用途(Borel J.f.，环孢菌素A，Dale M，Foreman J.C.，Fan T.P.D(编者)免疫学教科书(第三版)，Blackwell科学出版社，牛津大学，1994年，320-329页)。由于其突出的性质，环孢菌素A如今在免疫抑制中不再能被忽略，尽管在使用它时有时伴随着一些严重的副作用。

环孢菌素A的免疫抑制作用选择性很强，并且集中在T-细胞-依赖性机制上。环孢菌素A抑制T-淋巴细胞的增殖，对T-淋巴细胞的增殖刺激(例如，由抗原和促分裂原产生的)作出反应，该反应伴随着细胞复制和细胞分化，但也释放淋巴因子(例如，IL-2，IL-3，和IL-4之类的各种白细胞介素以及γ干扰素)，以这种方式开始细胞免疫反应。然而在治疗可达到的环孢菌素A浓度下，T细胞不依赖性B细胞依赖性机制(例如，经某些抗体的体液免疫反应)不能被抑制。在撤走或洗去所述物质之后，由环孢菌素A产生的免疫抑制是完全可逆的(Thomson A.W.(编者)，环孢菌素，作用方式和临床应用，Kluwer Acad.出版社，Dordrecht 1989)，这说明了这样一种事实，即这里我们所论及的反应不是一般的淋巴毒性的反应，相反T-辅助细胞释放IL-2最初表现出被抑制，这产生次级免疫反应的阻断。在这种情况下，IL-2基因的表达代表了T-辅助细胞对免疫刺激的生物化学反应，在″信号链″过程中，其从细胞膜进入细胞核。虽然单个生物化学链元和它们的序列还没有被详尽地阐明，但是胞质″核因子″(NF-AT＝激活的T细胞的核因子)的活化和转移可以被假定为一个引起核内IL-2基因转录的一个重要步骤。环孢菌素A抑制由Ca²⁺/钙调蛋白/钙调磷酸酶系统控制的这一NF-AT的激活作用，环孢菌素A在细胞内与称为″亲环蛋白″的蛋白质一起构成复合物(Handschumacher R.E等，科学226(1984)544-546)，结果是，尽管出现免疫刺激，却无IL-2形成，然而这对细胞免疫反应另外的过程是至关重要的(特别是细胞毒性T细胞形成)。

这种免疫抑制作用显示出环孢菌素A不仅适合于同种异型移植，而且也适合于不同表现形式的自身免疫疾病。事实上，已进行无数的各种尝试，从风湿性关节炎到牛皮癣到少年糖尿病(Schindler R(编者)，自身免疫疾病中的环孢菌素，Springer Verlag Berlin 1985；Thomson A.W等，Br.Med.J.302(1991)，4-5)。虽然有各种成功的结果，但是，环孢菌素A自身却不能成为用于这些疾病的可供选择的药物，其原因是这种物质表现出的毒性。首先是其显著的肾毒性，在某些情况下是不可逆转的，本文将要论及，其它一些现象如高血压、恶心、腹泻、发抖、耳鸣或齿龈肿大(Palestine A.R等，AM.J.Med.77(1984)，652-656)表现为严重发作的并发症，即使由血清水平的系统检查，这些通常也是不可避免的。同时需要另外考虑-如与任何有效免疫抑制一起产生的最初表现出抑制-机会感染(Dawson T.t等，J.Rheumatol.19(1992)，97)，这样，通过认真的效益-风险评价，不得不放弃其它在许多情况下有助的环孢菌素A药物疗法。