[发明专利]改进的含有布洛芬和可待因的药物配方

说明书

本发明涉及改进的含有布洛芬和可待因(作为活性成分)的药物配方、制备这些配方的方法及其在治疗中的用途。

布洛芬，其化学名称为2-(4-异丁基-苯基)丙酸，是一种已知的非甾族抗炎药物(或NSAID)。它具有抗炎、退热和镇痛作用，并以该酸本身的形式或其适用于药物的盐的形式，例如钠盐，应用于治疗和预防疼痛和炎症，如类风湿性关节炎、头痛、神经痛、痛经、减少血小板粘连，牙痛及类似病情。

可待因，其化学名称为7，8二脱氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基-吗啡喃-6-醇，是已知的一种麻醉止痛剂，通常以其适用于药物的盐的形式，如乙酸盐、氢溴化物、氢氯化物、水杨酸盐、硫酸盐或优选磷酸盐，通常以水合或部分水合的形式，如半水合形式，用在治疗或预防疼痛，尤其是严重的疼痛上。

布洛芬和可待因的组合被建议作为一种具有特效的麻醉剂。例如Cooper等人，在(1980)249，27(2)，临床药物和治疗中报道了将化合物用于牙阻生手术后有中等到严重疼痛的患者身上后，具有好的效果。欧洲专利说明书388125公开了该组合在治疗急性疼痛如头痛及牙痛上的用途。

欧洲专利说明书535841公开了该组合用于治疗慢性疾病的疼痛，如骨关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、浆膜关节病、滑囊炎、肩周炎、腱炎、腱鞘炎和癌症。

但在一段时期大家公认，含有布洛芬和可待因的组合的配方的贮藏性能是不能令人满意的，如常用的剂型给药方式即片剂给药方式中尤其如此。经过一段时间和温度升高后，可发现传统的布洛芬加可待因配方退色，并开始因裂化和膨胀而分解。因此，要提出的问题是如何生产出“白色”片剂(如其中的组分是有很好的颜色稳定性，并不因时间或温度而退色或变黄)并同时不因储存而分解。为配方的目的，这些组分也应具有良好的可直接压缩性。

同样问题虽然在欧洲专利说明书159852中也提出了，但它是从在制备片剂的湿成粒处理过程中避免活性组分的紧密物理接触这一观点出发的。提出的解决方法是使用另一种改进的处理过程，即：将其中一种活性组分与粘合剂和填料掺合；将这些制出的混合物在有溶剂的情况下湿法成粒；干燥已成粒的混合物；过筛成粒的混合物；并将此混合物与一种或多种其它药理学活性组分掺合。但这样一种多步骤处理过程的缺点是不言而喻的。

欧洲专利说明书220805公开了解决此问题的一种改进方法，尤其是在与布洛芬加可待因片剂相关的低抗碎强度和长的崩解倍数的难题上。其中提出的解决方案是制得一种多相片剂：其中，例如可待因，可与如布洛芬、硬脂酸和硬脂酸盐脱离，并且，例如布洛芬可一样与可待因、硬脂酸和硬脂酸盐脱离。并且进一步，其中可待因相和布洛芬相至少包含一种自身润滑的压缩辅助剂(如微晶纤维素或者一种不流动、直接可压缩淀粉)。但是，即便这样此改进方法因其多相组分而显示出自身的问题。前面提及的欧洲专利说明书535841号公开了双层片剂。

可是，布洛芬加可待因的单相配方的公开，指出为提供一种满意的配方，硬脂酸和/或硬脂酸盐是必需的。例如欧洲专利说明书68838尽管只公开了氟比洛芬与包含硬脂酸镁的麻醉止痛剂，但并不特指布洛芬/可待因。前述的欧洲专利说明书388125只公开了在配方中含有硬脂酸的布洛芬加可待因片剂。欧洲专利说明书274845也提出了同样的问题，其公开的解决方法是在包括布洛芬加可待因的固体组分中给合羧基甲基片纤维素的不溶性盐。但是，即使用这种方法也指出要包含硬脂酸或硬脂酸镁作为润滑剂，尤其是硬脂酸。

那么，似乎采用一种多相配方是避免在配方中使用硬脂酸/硬脂酸盐的唯一方法，但相信这会引起或加重储存问题。但我们惊奇地发现一种配方，可以不使用硬脂酸或硬脂酸盐制备，并且这一配方是单相的，具有直接压缩性，并且通过采用氢化植物油作润滑剂的方法，克服了现有技术与布洛芬加可待因组合相关的稳定性和贮存问题。

因此，本发明提供了一种含布洛芬和可待因(或一种它们各自的适用于药物的盐)与一种适用于药物的载体所组合的药物配方，其中所述载体包含润滑剂、分解剂、及稀释剂，其特征在于，所述润滑剂基本上不合硬脂酸和硬脂酸盐离子，并且是从氢化植物油中挑选的。

优选地，润滑剂中，和，更优选地，整个配方中也基本上不含金属离子，如镁或其它微量杂质如铝及铁离子。“基本不含”在本文中是指所述金属离子可存在于ppm级的范围内(但优选少于10ppm)，但优选不在百分之几或百分比的范围。