[发明专利]口溶性压制制剂及其制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及于口腔中可迅速崩解并溶解的具有合适硬度的口溶性压制制剂及其制造方法。更具体地说，涉及可用于药学领域的口溶性压制制剂。

本文所用的术语“口溶性压制制剂”是指仅含在口中而不需在口腔内含水就实际上能充分崩解和被唾液溶解并有合适硬度的压制制剂。本文所用的术语“实际上能充分崩解和溶解”是指该压制制剂于口腔内在约1-120秒内，较佳地在1-60秒内，更佳地在约1-40秒内崩解或溶解。术语“合适的硬度”是指该压制制剂具有不会在制造步骤和分发阶段破裂的足够硬度。

背景技术

尽管有各种已知的用于口服的药剂剂型存在，但对易被患者吞服的剂型的考虑尚不充分。因此，人们一直十分关注可被不易吞咽制剂的老人和儿童方便地服用的剂型的开发。

例如，就常用作口服制剂的片剂和胶囊而言，许多具有较弱吞咽能力的老年和儿童患者就不愿服用这些固体制剂，抱怨药物难以吞咽或会在咽喉或食道阻塞，可咀嚼的片剂不适合于咀嚼能力较弱的老人和儿童。

就粉剂或颗粒剂而言，它们难以吞咽，因为它们易于留在口腔内，从而在口内产生不快的感觉。有时，老人会因粉剂而噎塞或由于颗粒剂嵌在假牙中而感觉疼痛或不快。另外，粉剂和颗粒剂须在撕开各包装袋后使用，但老人或儿童往往难以撕开包装袋或会将一部分内容物洒落。

服用这些口服制剂需要饮水，在许多时候，老人或儿童尤其需要服用大量的水，因为他们吞咽困难。然而，存在着这样一种状况，由于夜晚排尿的问题，尤其是上床休息之前，只能适量饮水。另外，对需要在日常生活中持续服用口服制剂的患者而言，由于周围环境，在某些情形下难以得到水，这样，有时会导致顺应性下降。

糖浆等被认为是适合老人和儿童的理想剂型，但不能期望难以测定所需体积的老人和儿童会按正确的剂量使用这些制剂。另外，由于许多老年患者几乎不能靠自己把液剂送入口中，除了患者可要求护士予以帮助的情况之外，鉴于服药过程中的难题，这种剂型不能总被认为是对老人和儿童适合的剂型。

考虑到上述情况，作为适合老人和儿童的制剂，已有开发下述口溶性制剂的尝试。然而，由于(1)生产这些制剂需要复杂的生产步骤和新的工厂和设备投资，(2)在活性成分应用上的限制，(3)由于伴随所追求的作为这些制剂特性的在口腔内的快速崩解和溶解而产生的这些制剂的硬度不够，在处理这些制剂上存在困难等缺点，上述尝试事实上是不充分的。

鉴于正在来临的老龄化这一社会情况，由于慢性病的发病率随着年龄的增长而增长和老年人往往需长期服药，因此，开发一种尤其是可方便老年人服用的实用的制剂正成为一种迫切需求。而且，为保持生活质量，宜开发一种可根据各患者的能力和生活条件而容易吞咽和使用的制剂。

日本专利审定公报1983年第24410号公开了一种具有优异崩解性的多孔片剂的生产方法，它包括将片剂的内容物与对片剂的内容物呈惰性的溶剂(该溶剂会在-30℃至+25℃的温度范围内凝固，溶剂的用量占整个混合物的5-80重量％)混合，然后将混合物倾至惰性冷却介质中使其固化，在低于溶剂的凝固点的温度将固化的混合物压缩，将混合物制成片剂，再通过冷冻干燥、自发干燥等使溶剂挥发。

日本专利公开公报1991年第86837号公开了一种具有足够强度的容易溶解的载体物质，该物质可通过将包含水溶性水合凝胶或泡沫物质的组合物与无水有机液体干燥剂如无水乙醇在约0℃或更低的温度下接触直至组合物中所有的水分基本上被除去而得到。

然而，这些生产方法均需要复杂的生产步骤和附加的生产设备如冷冻干燥机等，从而导致生产成本提高。

日本专利公开公报1990年第32014号公开了一种适合口服的湿法生产的片剂形式的固体制剂。然而，由于这些片剂系通过使用乙醇/水或仅使用水来制备湿物料并将湿物料在模具中干燥而得到，与通常的生产方法相比，生产这些片剂的方法生产率低下。

日本专利公开公报1986年第15830号公开了一种具有多孔超细晶体结构的抗酸剂组合物，该组合物含抗酸剂、糖果用的甜料和含增塑剂的糖果基料。日本专利公开公报1991年第209336号公开了一种药学组合物，该组合物系通过将至少一种药学活性化合物的颗粒在由至少一种单糖或多糖衍生的晶体糖醇的晶体基质中均匀分散而得到。然而，这些生产方法均存在下述缺点，即由于考虑到在100℃或更高温度熔化糖组分的步骤，活性成分的应用受到热稳定性的限制。