[发明专利]芳氧基环烯基－和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物

说明书

本发明涉及新的芳氧基环烯基-和芳氧基亚氨基环烯基羟基脲类化合物。本发明化合物抑制5-脂氧合酶的作用，并且适用于预防、治疗或减轻哺乳动物例如人的炎性疾病如炎性肠疾病和类风湿关节炎、变应性疾病和心血管疾病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。

已知花生四烯酸是几组内源性代射物：包括前列环素、血栓烷和白三烯的前列腺素的生物学前体。花生四烯酸代谢的第一步是通过磷脂酶A₂的作用，从膜磷脂中释放花生四烯酸和相关的不饱和脂肪酸。然后游离脂肪酸或者通过环氧合酶代谢产生前列腺素和血栓烷，或者通过脂氧合酶代谢产生氢过氧化脂肪酸，后者可以进一步代谢成白三烯。白三烯与炎性疾病(包括类风湿关节炎、痛风、哮喘、局部缺血再灌注损伤、牛皮癣和炎性肠疾病)的病理生理学有关。预期任何抑制脂氧合酶的药物对于急性和慢性炎性疾病均可提供有效的新的治疗。

关于5-脂氧合酶抑制剂的文章可参见H.Masamune和L.S.Melvin，Sr.，Annual Reports in Modicinal Chemistry，24(1989)第71-80页(Aca-demic Press)。最近，在国际专利公开WO94/14762和WO92/9566中公开了另一类5-脂氧合酶抑制剂的实例。

本发明提供了式(1)化合物：其中

Ar选自下列基团：

(a)苯基、萘基和联苯基，它们各自可以任意地被1-3个选自下列的取代基取代或不取代C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，C_1-4羟烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4卤代烷氧基，C_2-4烷氧基烷氧基，C_1-4烷硫基，羟基，卤素，氰基，氨基，C_1-4烷氨基，二(C_2-8)烷氨基，C_2-6烷酰氨基，羧基，C_2-6烷氧羰基，任意地被1-3个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯基，任意地被1-3个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯氧基，任意地被1-3个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯硫基，和任意地被1-3个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯基亚磺酰基；和

(b)任意地被1-3个选自下列的取代基取代或不取代的呋喃基、苯并〔b〕呋喃基、噻吩基、苯并〔b〕噻吩基、吡啶基和喹啉基：C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，卤素，C_1-4烷氧基，羟基，任意地被1-3个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯基，任意地被1-3个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯氧基，和任意地被1-3个选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、氰基和卤素的取代基取代或不取代的苯硫基；