[发明专利]N-烯丙基-2,5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制备方法

说明书

本发明涉及制备哌啶衍生物的方法，更具体地是涉及制备具有下列通式(I)的N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的新方法：

哌啶衍生物(I)主要是用作局部麻醉剂，它具有优良的并且是持久的麻醉作用，以及与其它局部麻醉剂如盐酸普鲁卡因、可卡因、利多卡因相比具有低毒性。

制备哌啶衍生物已知有下面三种方法；

第一种方法是使2，3，5-三甲基-4-哌啶酮与氯甲酸乙酯在苯溶液中进行反应：

第二种方法是使2-甲基-1，4-环己烷二酮与液氨反反应，

第三种方法是使丙烯基异丙烯基酮(或其甲氧基衍生物)与氨反应：

但是，用上述方法合成基本原料并不容易，此外，制备所需化合物的路线很复杂，以至于难以完全理解。

因此本发明的目的是以低费用制备哌啶衍生物(I)的新的、改进的方法，它采用了比较简单的方法，该方法中的原料容易得到。

为达到上述目的，本发明提供的方法其特征为包括以下反应步骤：

(a)用迈克尔加成制备具有下述通式(IV)的仲胺，其中，使具有下述通式(II)的α，β-不饱和化合物与下述通式(III)的伯胺反应：

上式中，R¹为-CN或-COOR，其中R为-CH₃，-C₂H₅，-对硝基苯基，-对甲氧基苯基，-AC或-H。

(b)通过仲胺(IV)的狄克曼缩合反应制备具有下述通式(V)的哌啶酮衍生物：

(c)通过还原哌啶酮(V)制备2，5-二甲基-4-哌啶醇(VI)，以引入醇官能基，以及当R¹为-CN时，通过还原氰基官能基而引入甲基，或当R¹为-COOR时，引入甲基，如先与甲基碘反应，随后还原：上式中，R¹为CN，R²为H，上式中，R¹为COOR，上式中，R¹为COOR，R²为COOR，

上式中，R¹为COOR，R²为H，

上式中，R²为H；

(d)使2，5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VI)与烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、甲磺酸烯丙基酯、甲苯磺酸烯丙基酯、或三氟甲磺酸烯丙基酯反应制备N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌啶醇(VII)衍生物：

上式中，R²为H或COOR，

(e)通过使N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VII)与苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酸甲磺酸酐、苯甲酸甲苯磺酸酐、苯甲酸三氟甲磺酸酐或苯甲酸酐反应制备目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯(I)：

上式中R²为H，

上式中，R²为COOR，

上式中，R²为COOR，

还有，既使把上述步骤(d)和步骤(e)以相反的顺序进行，即以步骤(e)和步骤(d)的顺序进行也可以得到目的化合物。

这就是说，

(f)使2，5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VI)与苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酸甲磺酸酐、苯甲酸甲苯磺酸酐、苯甲酸三氟甲磺酸酐或苯甲酸酐反应制备2，5-二甲基-4-哌啶醇-4-苯甲酰基酯衍生物(VIII)，

上式中，R²为COOR或H，

(g)通过使2，5-二甲基-4-哌啶醇-4-苯甲酰基酯衍生物(VIII)与烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、甲磺酸烯丙基酯、甲苯磺酸烯丙基酯、或三氟甲磺酸烯丙基酯反应制备目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯(I)：

式中，R²＝H或COOR，当R²＝COOR时，进一步进行去除COOR步骤。

在下文中将会对本发明的方法进行详尽的描述。