[发明专利]一类取代的哌啶-1-乙醇的酯类、制备及其药用

说明书

本发明涉及α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇的酯类，它们的制备及其在医药中的应用。

本发明的化合物对应于下述通式其中，R代表直链或支链和/或任选含一个烯键的(C₁-C₁₉)烷基、(C₃-C₆)环烷基、(C₃-C₆)环烷基甲基、任选被卤原子取代的苯基或任选被卤原子取代的苯基甲基。

在本发明化合物的结构中，其中一个碳原子是不对称的，因此，它们可以以纯的旋光对映体的形式或以对映体混合物的形式存在。另外，它们还可以以游离碱或加成盐的状态存在。

按照本发明，通式(I)的化合物可通过使式(II)的α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇与通式(RCO)₂O的酸酐或通式RCOC1的酰氯在酯化反应领域公知的反应条件下反应制得，其中R如前述定义。

式(II)的化合物及其对映体可参见专利EP-0,109,317和FR-2,628,470。

通式RCOC1的酰氯可购得，或者也可以从对应的酸出发，按照已知方法进行制备，例如用亚硫酰氯进行作用。

下列实施例详细说明本发明一些化合物的制备。微量元素分析和IR谱、NMR谱证实所得化合物的结构。

各题目中括号内的化合物号数对应于后边表中的号数。实施例1(化合物1)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇的乙酸酯的(E)-丁-2-烯二酸盐(1∶1)。

在250ml圆底烧瓶中加入3.47g(0.01mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-2-乙醇和20ml乙酸酐，混合物在室温下搅拌过夜。蒸发过量酸酐，用100ml乙酸乙酯处理残余物，加入过量3N氨水，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到4.5g油状产物，用硅胶柱色谱纯化，用98/2的二氯甲烷/甲醇混合物洗出。将纯化的馏分溶于乙醇中，并且1当量富马酸制得富马酸盐。

用乙醇重结晶两次，用丙-2-醇重结晶一次，干燥后，得到0.89g化合物。

熔点：164-165℃实施例2(化合物2)

R-(-)-α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-2-乙醇的乙酸酯

在50ml圆底烧瓶中，加入2.62g(0.00753mol)R-(-)-α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇和15ml乙酐，混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾至冰水上，搅拌1小时，加入氨水。形成微白色油状物并全部凝固。分出该产物并用五氧化二磷干燥，得到2.77g固体。

用丙-2-醇重结晶并干燥后得到1.87g左旋产物。

熔点：73-74℃

[α]_D²⁵＝-43.8(C＝1，CHCl₃)。实施例3(化合物3)

S-(+)-α-[(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇的乙酸酯

用前述实施例的方法，从3.16g(0.0098mol)S-(+)-α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇出发，得到2.35g右旋化合物。

熔点：73-74℃

[α]_D²⁵＝+42.0°(C＝1，CHCl₃)实施例4(化合物5)

(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇的十一烷酸酯的(E)-丁-2-烯二酸盐(1∶1)

在圆底烧瓶中加入4.65g(0.025mol)十一烷酸，加入3.5g(0.03mol)亚硫酰氯，混合物在60℃油浴中加热2小时。

减压蒸发过量亚硫酰氯，用甲苯夹带法除去其残余，用冰浴冷却残留物，滴入7g(0.02mol)(±)-α-(4-氯苯基)-4-[(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-乙醇于50ml吡啶中的溶液，搅拌该鲜黄色混合物30分钟，在室温下静置过夜。

减压蒸发溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗出。

得到4g粘稠油状物，将它溶于25ml乙醇中，加入1g富马酸，冷却该溶液2天。

向结晶物中加入50ml石油醚，混合物搅拌15分钟，过滤分出白色沉淀。用丙-2-醇重结晶后，得到0.86g化合物。