[发明专利]神经激肽的新伪肽化合物，其制备方法和含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及神经激肽的新伪肽化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。

神经激肽为一类在C—末端具有类似Phe—x—Gly—Leu—Met的结构的神经肽。这些神经肽：P物质(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)诱导平滑肌纤维的快速收缩，相反缓激肽产生慢收缩。SP、NKA和NKB的内源性激动作用分别通过具有优势亲和性的特异性受体NK₁、NK₂、NK₃产生，它们广泛分布在人体中，特别是中枢神经系统和外周神经系统中。它们参与许多生理或病理生理过程，如伤害、血管通透性、平滑肌纤维收缩、分泌过多和免疫调节(OTSUKA M.等，Physiol.Rev.73，229—308，1993)。

文献中已描述了大量作为神经激的拮抗剂的肽，例如专利EP333174和EP394989或WO9222569中描述的化合物。

本发明目的是这样一些伪肽，它们不仅是新的，而且由于其强药理特性证明它们特别有价值。它们对神经激肽受体，更特别是对NK₁受体具有选择性和强拮抗特性。

这些特性使它们可以特别用于治疗疼痛、各种起因的炎症、胃肠疾病、气喘、变态反应、泌尿科疾病、偏头痛和中枢神经系统疾病。

本发明更具体涉及式(I）化合物：其中：R代表萘基、5，6，7，8—四氢萘基、1，2，3，4—四氢萘基、噻吩基、苯基(由一个或多个卤原子或直链或支链(C₁—C₆)烷基、直链或支链(C₁—C₆)烷氧基、羟基或三卤甲基任意取代)或(C₃—C₇)环烷基，n代表1≤n≤8的整数，它们的对映异构体、非对映异构体和差向异构体以及与药用酸或碱的加成盐。

药用酸的非限定性例子可提及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸等。

药用碱的非限定性例子可提及氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。

本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其中式(II)的保护的羟基脯氨酸(已任选分离了其异构体)。其中：Fmoc代表9—芴基甲氧羰基，tBu代表叔丁基，在4—二甲氨基吡啶和N，N—二环己基碳化二亚胺存在下，用苯甲醇处理，得到式(III)化合物：其中Fmoc和tBu同上所定义，在吡啶介质中将其胺官能团脱保护，得到(IV)化合物：其中tBu同上所定义，式(IV)化合物与吲哚—3—羧酸反应，得到式(V)化合物：其中tBu同上所定义，通过催化氢化将其羧酸官能团脱保护，得到式(VI)化合物：其中tBu同上所定义，式(VI)化合物与式(VII)保护的氨基酸(任选已分离了其异构体)反应：其中R同式(I)中的定义，产生式(VIII)化合物：其中tBu和R同上所定义，式(VIII)化合物在硫酸氢化四丁基铵存在下与式(IX)的保护的四唑反应：其中Trt代表三苯甲基，得到式(X)化合物：其中tBu、R和Trt同上所定义，其在三氟乙酸介质中脱保护，得到式(I)化合物，—适当时，它可按常规纯化技术纯化，—适当时，其异构体可按常规分离技术分离，—需要时，与药用碱转化成其加成盐。

式(VII)化合物可这样得到：按照如W.KONIG和R.GEIGER(Ber.，103，788，1970)所描述的常规肽偶联反应，式(XI)的保护的氨基酸：其中R同式(I)中所定义，Boc代表叔丁氧羰基，与N—甲基苄胺反应，得到式(XII)化合物：其中Boc和R同上所定义，其在盐酸介质中脱保护，得到式(VII)化合物。

式(IX)化合物按如下方法制得：式(XIII)的腈：

Cl—(CH₂)_n—CN    (XIII)其中n同上式(I)中所定义，在惰性气氛下在氯化铝存在下与叠氮化钠反应，得到式(XIV)化合物：其中n同式(I)中的定义，此化合物在三乙胺存在下与三苯甲基氯反应，得到式(XV)化合物：其中n和Trf同上所定义，它然后用碘化钠处理，得到相应的碘化的式(IX)化合物。