[发明专利]快速或可控方式释放活性物质的磺酰脲类高效制剂及其制法

说明书

本发明涉及难溶于水的磺酰脲类衍生物的高效制剂，该制剂可快速或以可控方式释放活性物质；本发明也涉及溶解难溶于水的磺酰脲类衍生物的方法。

药物的效力在很大程度上依赖于药物施用的形式。一般说来，对于系统效果来说，药物必须直接注入血流中或以再吸收形式给药。药物的再吸收(resorption)是指药物通过血流或淋巴系统吸收，然后从那儿再分配至全身。因此，吸收的速度和吸收和份额(吸收的分数对给药量的比值)将取决于许多因素。在许多以口服或非肠胃给药的情况下，它们在水性介质的溶解度是有关药物效力和生物可用性的关键因素。一组其生物可用性因而其效力强烈依赖于水中溶解度的药物就是磺酰脲类衍生物。这类物质常用于降低血糖水平(糖尿病)。

这组药物一个最熟知的成员的例子是优降糖(INN)，它将用于证实在作用刚开始时的有效溶解度、该药物的效力和所需的剂量。

优降糖(Glibenclamide)，在美国使用也称作glyburide，是一个磺酰脲类衍生物，按IUPAC化学命名为：N-4-2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨)-乙基-苯磺酰基-N′-环己基脲。其分子量为494.02和其熔点为172-174℃(参见Groming：Arzneistoffprofile und Bioverfügbarkeitsdaten vonFertigarzneimitteln，Arzneistoffmonographie Glibenclamid，Deutscher Apothekerverlag，Stuttgart，pages 1 to 7，1987)。优降糖是无味晶型白色物质，它实际上是不溶于水和醚，和仅中度溶于乙醇和氯仿中。它可以与碱成盐，此盐与另一边可降低血糖的物质甲磺丁脲(tolbutamide)相比，在水中只有很有限的溶解度。

由于物理一化学结构相关关系，其它在治疗上采用的磺酰脲类衍生物：例如吡磺环己脲、甲磺冰片脲、喹磺环己脲、吡磺脲、及glimepride，也都具有与优降糖类似的溶解度特征。

上述磺酰脲类似生物在全世界用于治疗糖尿病的日剂量国1-250毫克。在降低血糖的过程中可分为两种机制，即胰腺效应和胰腺外效应(参见Boehringer Mannheim GmbH and HoechstAG，Frankfurt/Main，)1984，on EugluconN，Semi-EugluconN的制剂数据页)。

由于在胰腺中β-细胞对葡糖的响应增加，胰腺效应导致胰岛素分泌的增加。

由于以下因素而增加胰岛素的效果是在胰岛素阻抗情况下显现了胰腺外效应：

—增强对靶组织中胰岛素和胰岛素结合体的敏感度；

—在增殖意义上直接作用于胰岛素授体。

由于磺酰脲类衍生物的高效和对此药物的耐受性，现在这类制剂包含了口服治疗糖尿病的大多数重要物质。

已知和经试验证实，为取得治疗效果不仅活性物质是很重要的，而且它的药物学/技术配方(也称为盖仑(galemc)制剂形式)也是很重要的(参见H.Blume et al.：zur Bioverfügbarkeit undpharmakodynamischen Aktivitt handelsüblicher Glibenclamid-Fertigarzneimittel，第一篇通讯：  Bioequivalenzprüfung angesunden probanden unter oraler kohlenhydratbelastung：pharm.ztg.，130，1062-1069，1985；第二篇通讯：Untersuchungen derglibenclamidinduzierten vernderungen der Insulinkonzentrationin Serum und der Blutglucosewerte an gesunden Probanden.Pharm.Ztg.，130，1070-1078，1985；第三篇通讯：Bioequivalenzprüfung an gesunden probanden unterDauerinfusion von Glucselosung.pharm.ztg.，130，2606-2610，1985。)

这些试验证实，由于优降糖在水中的低溶解度和低溶解速度，它的应用有生物药理学的严重问题。优降糖在水中的溶解度也与pH值有关，它在水中当酸性时实际上是不溶的。