[发明专利]应用低聚糖苷作为细菌粘连的抑制剂

说明书

本发明所属技术领域

本发明涉及含有至少一个末端L-岩藻糖单元的二-或低聚糖苷在制备用于治疗或预防与人胃粘膜中幽门螺旋菌感染有关的人的多种疾病的药用组合物中的应用，此外还涉及应用所述二-或低聚糖苷治疗上述疾病的方法。本发明的背景

幽门螺旋菌是微量需氧的螺旋状细菌(原来确定为弯曲杆菌属)，它在胃中被发现，并且一般看来似乎在人的胃肠粘膜中是其唯一的生境。据估计，当人的年龄达到60岁时，60％以上的成人胃粘膜会感染幽门螺旋菌。此外，幽门螺旋菌作为致病因子与许多病理疾病有牵连，包括急性(B型)胃炎、胃和十二指肠溃疡以及胃腺癌。

细菌的组织向性部分地由细菌株在其特定生境中调节局部化学环境的能力所决定。此外，为了防止从该新的生境移动，粘连是移地发育必需的先决条件，例如通过在胃肠道中蠕动。在哺乳动物中，细菌粘连到蛋白质或糖共轭体(糖鞘脂类、糖蛋白)上，或上皮细胞表面(粘膜)附近以及许多特定细菌的细菌细胞表面配基-蛋白质和细菌细胞表面配基-糖相互作用在文献中已有叙述。

关于幽门螺旋菌在模型系统(例如小鼠肾上腺Y-1细胞)中的研究，D.G.Evans，D.J.Jr.Evans，和D.Y.Graham(1989)(Infect.Immun.57，2272-2278)提出了与表面有关的弯曲微丝结构，该结构使得该细菌具有细菌细胞表面配基或移地发育因子抗原的功能，以便作为引起幽门螺旋菌与含有细胞唾液酸的糖蛋白受体结合的媒介。本发明的概要

通过对幽门螺旋菌和人胃粘膜上皮细胞之间相互作用的研究，现在人们惊奇地发现，第一，幽门螺旋菌只是与由胃单元组成的含腺上皮中的某些分化的上皮细胞粘连或结合。在含腺上皮中的胃单元与已分化的细胞一起排成行列，以实施各种功能。因此，胃单元的上部凹区域(胃小凹)与粘膜产生的表面上皮细胞一起排成行列，而胃单元缩窄的中央部分(胃峡)是由增殖的和非增殖的发育末全的细胞、粘液颈细胞和壁细胞组成，胃单元的较低部分(腺体)可以含有产生固有因子和胃蛋白酶原的主要细胞、产生酸的壁细胞、粘液颈细胞和腺细胞，以及各种类型肠内分泌细胞。本研究已经表明，幽门螺旋菌只与上部胃小凹中产生粘液的表面上皮细胞(即表面粘液细胞)结合。

第二，本研究表明，幽门螺旋菌与产生粘液的表面上皮细胞的结合不涉及在细菌的细胞表面配基(adhesins)和含有唾液酸的受体之间的相互作用，但是涉及与含有L-岩藻糖(也称为6-脱氧-L-半乳糖)末端单元的糖结构之间的相互作用。

因此，一方面，本发明涉及含有至少一个末端L-岩藻糖单元的二-或低聚糖苷在制备用于治疗或预防与人胃粘膜中幽门螺旋菌感染有关的人的多种疾病的药物组合物中的应用。本发明也涉及治疗和/或预防由幽门螺旋菌感染引起人的多种疾病的方法，该方法是给需要治疗的患者使用有效剂量的含有至少一个末端L-岩藻糖单元的二-或低聚糖苷。本发明的详细说明

在本发明的上下文中，术语“末端L-岩藻糖单元”是意指通过1-位连结的、本身未被其他糖单元或基团糖基化的所述一个或多个L-岩藻糖单元。但是，这不排除由L-岩藻糖单元糖基化的糖单元本身被其他糖单元或基团糖基化。

在本发明的上下文中，术语“低聚糖”是意指糖苷的糖部分含有3个或更多个糖单元，例如3-10个糖单元。

按照本发明，具有至少一个末端L-岩藻糖单元的二-或低聚糖苷是较优选的，它们可以与存在于幽门螺旋菌表面的细菌细胞表面配基结合。

目前，测定含有至少一个末端L-岩藻糖单元的二-或低聚糖苷抑制幽门螺旋菌与胃上皮细胞结合能力的最有用的模型系统，是涉及应用含有胃上皮的人胃组织的组织切片的体外组织学模型。

因此，本发明的用途或本发明方法的较好具体实施方案是：其中含有末端L-岩藻糖单元的二-或低聚糖苷能够抑制或明显地减少幽门螺旋菌细胞与人胃粘膜组织切片中上皮细胞的粘连。

更好的是，当将幽门螺旋菌细胞与浓度最高到500μm/ml的二-或低聚糖苷一起进行预培育时，与相应的非-预培育的细菌细胞的粘连相比，用于本发明用途或方法中的二-或低聚糖苷能够至少50％地抑制上述细菌细胞与人胃粘膜组织切片的上皮细胞的粘连。