[发明专利]具有CCK和/或胃泌素拮抗活性的1，5-苯并二氮杂衍生物

说明书

本发明涉及新的1，5-苯并二氮杂衍生物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在医药方面的应用。

缩胆囊素(CCK)和胃泌素是存在于胃肠组织和中枢神经系统的结构上有关的肽。缩胆囊素包括CCK-33，为以其独特分离形式的33个氨基酸的神经肽，其羧基末端8肽CCK-8也是天然产生的神经肽，以及39-和12-氨基酸形式。胃泌素以34-、17-和14氨基酸形式出现，并且最小活性序列是C-末端4肽、Trp-Met-Asp-Phe-NH₂(CCK-4)，它是CCK和胃泌素共有的通用结构单元。

CCK和胃泌素是神经和末稍系统中的胃肠激素与神经递质，并且通过与分布在全身不同部位的特殊受体结合而发挥它们各自的生物作用。

至少有2个称为CCK-A和CCK-B的缩胆囊素受体亚型，它们均在末稍和中枢神经系统中被发现。人们发现，CCK和胃泌素受体拮抗剂具有预防和治疗动物(尤其是人)的胃肠系统和中枢神经系统与CCK和或胃泌素有关的疾病。

美国专利号4,988,692叙述了一组作为缩胆囊素拮抗剂的3-酰氨基1-烷基-5-苯基1，5-苯并二氮杂类衍生物。此外，该专利说明书还报告，该类化合物对CCK-A受体比对CCK-B受体具有明显大的亲合性。

我们现已发现一组新的3-脲基1，5-苯并二氯杂类化合物，它们是胃泌素和/或CCK有效的和特定的拮抗剂，尤其是在CCK-B受体上拮抗胃泌素和/或CCK。

因此，本发明提供了下列通式(I)化合物及其生理上可以接受的盐，其中基团NR₁R₂代表可以由1或2个甲基取代的五～七元饱和的杂环：

R₃为C_1-6烷基、C_3-6环烷基或由1或2个卤原子任意取代的苯基：

R₄为苯基或由1或2个选自以下基团取代的苯基：卤素、C_1-4烷基、三氟甲基、三氟甲氧基或(CH₂)_nR₃，这里n为零或1：

R₅代表C_1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、CO₂R₆、S(O)_pCH₃、NR₇R₈、CONR₇R₈、SO₂NR₇CO(C_1-4烷基)、四唑基、甲酰氨基四唑基或3-三氟甲基1，2，4-三唑基：

R₆为氢、C_1-4烷基或苄基；

R₇为氢或C_1-4烷基；

R₈为氢、C_1-4烷基、SO₂CH₃或SO₂CF₃；

X代表氢、C_1-4烷基或卤素：

m代表零、1或2，并且

p为零、1或2。

本发明的化合物具有至少一个不对称碳原子，因此本发明的化合物包括对映体和它们的混合物，包括外消旋体。

这里应用的术语烷基是指直链和支链的烷基。例如C_1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或己基。

术语卤素包括氟、氯、溴或碘。

当R₃代表四唑基、甲酰氨基四唑基或3-三氟甲基1，2，4-三唑基时，那么这些基团是经过其中的碳原子与分子的其余部分连接，并且本发明包括它们所有的互变异构体和C_1-4烷基-N-取代的衍生物。所述基团的实例包括(1H)四唑-5-基、甲酰氨基-1H-四唑-5-基、2-甲基四唑-5-基和(3-三氟甲基)-1，2，4-三唑-5-基。

基团NR₁R₂是经过其氮原子连接在分子的其余部分，该基团的实例包括吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲亚氨基、2，5-二甲基吡咯烷子基、3，3-二甲基哌啶子基、2，6-二甲基哌啶子基、或4，4-二甲基哌啶子基。

如果R₃代表由卤素任意取代的苯基，那么R₃的实例包括由氟任意取代的苯基，例如苯基或2-氟苯基或4-氟苯基。