[发明专利]含有3－O脱酰基单磷酰脂A的疫苗制剂

说明书

本发明涉及新的疫苗制剂及其制备方法和它们在治疗上的应用。

3-O-脱酰基单磷酰脂A(或3脱-O-酰基单磷酰脂A)以前被称为3D-MPL或d3-MPL，以表明还原末端葡糖胺的位置3是脱-O-酰基的。制备方法请参阅GB2220211A。从化学角度来说，它是具有4、5或6酰基的链的3-脱酰基单磷酰脂A的混合物。在本文里3D-MPL(或d3-MPL)一词缩写成MPL，因为“MPL”是Ribi Immunochem.，Monata的注册商标，Ribi使用它来明确表明他们的3-O-脱酰基单磷酰脂A这一产品。

GB 2220211A提到以前使用的肠杆菌脂多糖(LPS)的内毒性降低而其免疫原性仍保留。然而GB 2220211仅引用了与细菌(革兰氏阴性)系统有关的这些发现。没有提及MPL的颗粒大小。事实上已知的3-O-脱酰基单磷酰脂A的颗粒大小超过500nm。

WO 92/16231公开了含有单纯性庖疹病毒糖蛋白gD或其免疫性片段与3-脱酰基单磷酰脂A联合的疫苗制剂。也未提及3-脱酰基单磷酰脂A的颗粒大小。

WO 92/06113公开了含有HIV gp 160或其衍生物，如gp 120与3-脱酰基单磷酰脂A联合的疫苗制剂。没有提及MPL的颗粒的大小。

本发明提供了一种疫苗制剂，其含有一种抗原与3-O-脱酰基单磷酰脂A(本文缩写成MPL)的联合和适当的载体，其中MPL的颗粒大小是“小的”，一般来说制备时不超过120nm。

这种配方适合于很大范围内的单价或多价疫苗。

令人惊奇地发现，根据本发明的疫苗制剂特别具有本文描述的优点。特别是这种配方具有很高的免疫原性。另外，也能保证佐剂的消毒效果，因为可将该产品进行过滤消毒。当与氢氧化铝一起配制时，“小的”MPL具有另一优点，因为MPL与氢氧化铝和抗原一起相互作用形成一个单一体。

在本发明的一个实施方案中，抗原是病毒抗原，如针对肝炎病毒感染的抗原(甲、乙、丙、丁或戊型肝炎)，或如下文描述的疱疹感染(HSV-1或HSV-2)。关于当前肝炎疫苗的综述，包括一些关键性的参考资料，可参阅1990年5月第12期Lancet杂志1142页(A.L.W.F.Eddleson教授)。也可参阅“Viral Hepatitis and LiverDisease”(Vyas，B.N.，Dienstag，J.L.，and Hoofnagle，J.H.，eds，Grune and Stratton，Inc.(1984)和“Viral Hepatitis andLiver Disease”(Proceedings of the 1990 InternationalSymposium，eds F.B.Hollinger，S.M.Lemon and H.Margolis，Published by Williams and Wilkins)。有关HSV-1和HSV-2的资料可参阅WO 92/16231。

甲型肝炎病毒(HAV)感染是一个普遍问题，但已有进行群体免疫所用的疫苗，如“Havrix”产品(SmithKline Beecham Biolog-icals)。该产品是一种从HAV的HM-175株中得到的杀死的减毒疫苗[见“Inactivated Candidate Vaccines for Hepatitis A”F.E.Andre，A Hepburn和E.D′Hondt著，Prog.med.Virol.，Vol 37，第72-95页(1990)，和由SmithKline Beecham Biologicals(1991)发表的‘Havrix”产品专著]。

Flehmig等(loc cit.，第56-71页)已综述了甲肝的临床医学、病毒学、免疫学和流行病学。并讨论了开发抗御这种普通病毒感染的疫苗的方法。

如本文所用，“HAV抗原”的意思是指能够刺激人体产生中和HAV的抗体的任何抗原。该HAV抗原可包括活的减毒的病毒颗粒或灭活的减毒病毒颗粒或可能是HAV外壳或HAV病毒蛋白(该蛋白可通过DNA重组技术很容易地获得)。

乙肝病毒(HBV)感染是一个普遍问题，但已有用于群体免疫的疫苗，如：产品“Engenix B”(SmithKline Beecham Plc)它可通过基因工程技术获得。