[发明专利]被调节的靶向基因转录及其他生物学过程

说明书

技术领域

本发明涉及与嵌合蛋白质同二聚或多聚的，较好是非肽的有机分子的低聚合有关的材料、方法及应用。借助对宿主细胞的重组修饰及其在基因治疗中的应用或可诱导基因表达的其他应用，举例说明了本发明的若干方面。

引言

生物学特异性通常是由蛋白质间高度特异性的相互作用而导致的。信号转导即是这一原理的实际例证，借助这一过程细胞外分子影响到细胞内行为。许多途径都是随着细胞外配体与细胞表面受体结合而发生的。在许多情况下，受体二聚合导致蛋白质的转磷酸化及补充，所述蛋白质继续进行信号级联反应。认识到膜受体可经过同二聚作用而被激活是从受体可由交联了两个受体的抗体所激活这一观察结果而得出的。其后，发现许多受体都有这些性质。据信许多受体的细胞外和跨膜区域都通过配体依赖性二聚合或低聚合，将受体的胞浆区带向密切接近处而发挥功能的，而受体的胞浆区则将特定信号传递给细胞的内部对应部分。

其他一些人已研究了配体-受体在不同的系统中的相互作用。例如Clark等人(Science(1992)258，123)描述了B细胞抗原受体复合物的胞浆效应物。Durand等人(Mol.Cell.Biol.(1988)8，1715)、Verweij等人(J.Biol.Chem.(1990)265，15788)和Shaw等人(Science(1988)241，202)报导NF-AT指导的转录是严格处于抗原受体控制下的。Emmel等人(Science(1989)246，1617)和Flanagan等人(Nature(1991)352，803)报导了环孢素A(cyclosporin A)和FK506对NF-AT-指导的转录的抑制作用。Durand等人(Mol.Cell.Biol.(1988)8，1715)和Mattila等人(EMBO J.(1990)9，4425)描述了NF-AT结合位点。描述ζ链的参考文献包括Orloff，等人Nature(1990)347，189-191；Kinet，等人，Cell(1989)57，351-354；Weissman，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1988)85，9709-9713和Lanier，Nature(1989)342，803-805。Byrn等人(Natcvre(1990)344，667-670)描述了CD4免疫粘附蛋白(inmunoadhesin)。Irving等人(Cell(1992)64，891)，以及Letourner和Klausner(Science(1992)255，79)描述了CD8-ζ融合的蛋白质。

描述与启动子区域关联的转录因子和不同的活化作用DNA结合的及转录因子的文章包括：Keegan等人，Natuve(1986)231，699；Fields and Song，ibid(1989)340，245；Jones，Cell(1990)61，9；Lowin，Cell(1990)61，1161；Ptashne and Gann，Nature(1990)346，329；Adams and Workman，Cell(1993)72，306。

描述孢囊击靶和融合的文章包括：Sollner等人，(1993)Nature 362，318-324；和Bennett and Scheller(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90，2559-2563。

描述调节的蛋白质降解的文章包括：Hochstrasser等人(1990)Cell61，697；Scheffner，M.等人(1993)Cell75，495；Rogers等人(1986)Science 234，364-368。

提供合成技术和FK506及相关化合物的修饰方面的其他信息的公开包括：GB2244991A；EP0455427A1；WO91/17754；EP0465426A1；US5,023,263和WO92/00278。