[发明专利]维生素D类似物和这些类似物的制备方法

说明书

本发明涉及新的维生素D类似物、这些化合物的制备方法及其在药物疗法和化妆品中的应用。本发明还涉及有价值的新的中间体。

通常知道，维生素D类似物或维生素D的相关化合物(“维生素D类似物”)具有很强的生物活性，可以用在钙代谢问题起作用的所有情形里。几年之前发现，各种活性维生素D类似物还有其它的药物治疗活性，可以成功地用来例如治疗某些皮肤病和骨病，用于化妆品和治疗与细胞分化、细胞增生或免疫系统失调有关的疾病，包括糖尿病、高血压和发炎性病症，例如风湿性关节炎和哮喘。此外，这些化合物还可作为兽医用药以及用于诊断。

可用于上述用途的维生素D类似物是羟基化的维生素D类似物，特别是在1α-、24-和/或25-位上羟基化的维生素D类似物在活性维生素D化合物领域中的最新发展是19-去甲-维生素D类似物(EP-A-0387077)和C₁₈-改性的维生素D类似物(EP-A-0521550)，最好也在1α-位并任选地在C₁₇-侧链处羟基化。已经提出对C₁₇-侧链的其它改性，其目的也是为了改进所要的活性和减小有害的副作用。C₁₇-侧链的改性的实例是链伸长(同系化合物)，2 2-氧杂改性，氟取代，环氧基团(例如WO92/21695)等。此外，在文献中，例如在WO87/00834(用于治疗异常的细胞分化和增生)和Farach-Carson等人的文章(Endocrinology 1991，129，1876-84)中，还公开了某些2 4-环丙基改性的维生素D化合物。但是一般来说，上述的C₁₇-侧链改性的维生素D化合物，就其选择性活性而言(即，具有所要的有利活性而无不利的副作用)，仍然不完全令人满意。

另外，这些C₁₇-侧链改性的维生素D化合物的可得到性常常不足，或者是无吸引力的。例如，上述Farach-Carson等人公开的维生素D化合物的制备是非常麻烦，而在以上WO87/00834中叙述的C₁₇-侧链的形成也需要各种繁锁的合成步骤，并且用一种不容易得到的酮作为合成原料。就此而言，需要有易得到的C₁₇-侧链改性的维生素D化合物。实际上，制备这种维生素D类似物的两种起始化合物必须容易购买或得到，而这种多步制备方法必须以足够的选择性和效率达到预期的目的。

在Sestelo等人最近的一篇文章中(J.Org.Chem.1993，58，118-123)叙述了一种引人注意的方法，用来制备某些25，25-双改性的维生素D₃化合物，例如其中的25，25-二甲基被25，25-二环丙基或25，25-二叔丁基取代的维生素D₃化合物。制备这类化合物的目的在于促进细胞分化而又不激发钙活性，或者换句话说，相对于血钙活性的损害提高抗增生性能。由本发明的实施例显然可以看出，与熟知的1α，25-维生素D₃(1α，25-二羟维生素D₃；1α，25-DHCC)相比，这些已知的化合物确实显示出改进的细胞分化活性和相同或略有下降的向钙性效应。但是，这种选择性活性，特别是相对于向钙性效应的抗增生活性，仍然不能完全令人满意。对于药剂来说，在所要求的活性与不良的副作用之间有很大的安全系数显然是极其重要的。

因此，本发明的目的是提供新的维生素D类似物，相对于它们的向钙性作用(例如高血钙作用)而言，它们对于细胞分化、细胞增生或免疫系统失调的药物治疗活性有改进。

根据本发明，这一目的可以用通式如下的新的维生素D类似物达到：其中：

R₂是一个(C₁-C₃)烷基、羟基(C₁-C₃)烷基、(C₁-C₂)烷氧甲基或是一个(C₂-C₃)链烯基或炔基；R₃是一个支化或非支化的、饱和或不饱和的脂族3-5元烃双基或氧杂烃双基，其主链上有至少3个原子，并且可以任意地被一个或多个选自环氧基、氟和羟基的取代基取代；iPr是一个异丙基；和A和B各自为氢原子或甲基，或者A和B一起构成一个亚甲基。