[发明专利]联苯基吡啶酮及其制备方法以及它们在药物中的用途

说明书

本发明涉及三取代的联苯，它们的制备方法及其在医药中的应用，特别是作为抗高血压药和抗动脉粥样硬化剂的应用。

已知血管紧张肽原酶(一种蛋白分解酶)从体内的血管紧张肽原中分解出血管紧张肽I(十肽)，血管紧张肽I接着又在肺、肾或其它组织中分裂，生成致高血压的血管紧张肽II(八肽)。血管紧张肽(II)的各种作用，例如血管收缩、肾中的Na⁺潴留、肾上腺中醛固酮的释出以及交感神经系统的紧张性增大，在增高压方面具有协同效应。

血管紧张肽II还具有促进细胞(例如心肌细胞和平滑肌细胞)生长和增殖的性质，在各种疾病状态下(例如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)细胞的生长和增殖被促进到更高的程度。

除了抑制血管紧张肽原酶的活性之外，干预血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)的一个可能的出发点是抑制血管紧张肽转化酶(ACE)的活性和阻塞血管紧张肽II受体。

在欧洲专利申请EP 487 745和500 297中介绍了具有抗高血压性能的吡啶酮取代的联苯。

本发明涉及通式(I)的三取代联苯及其盐的任一化合物。其中

R¹代表羧基或C₁-C₈烷氧基羰基，

R²代表直链或支链的C₁-C₈烷基，

R³代表卤素、氰基、羟基、C₁-C₆烷氧基、直链或支链的C₁-C₈烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C₁-C₈烷氧基羰基或硝基，

R⁴代表羧基或四唑基。

根据本发明的这种三取代的联苯也可以是它们的盐的形式。这里可以一般地提到与有机或无机碱所成之盐。

就本发明而言，优选采用生理上可接受的盐。

三取代联苯的生理上可接受的盐一般是本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如锂、钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺衍生的铵盐，例如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。

本发明的化合物可以以对映体或非对映体立体异构形式存在。本发明涉及对映体或非对映体以及它们的特定的混合物。外消旋体形式可以象非对映异构体一样，用已知的方式分离成立体异构上均一的组分[参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw HI11，1962]。形成各向异性(atropic)的异构体也是可能的。

优选的式(I)化合物是以下化合物及其盐，其中

R¹代表羧基或C₁-C₆烷氧基羰基，

R²代表直链或支链的C₁-C₆烷基，

R³代表氟、氯、溴、氰基、羟基、C₁-C₄烷氧基、直链或支链的C₁-C₆烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C₁-C₆烷氧基羰基或硝基，

R⁴代表四唑基。

特别优选的通式(I)化合物是以下化合物及其盐，其中

R¹代表羧基或C₁-C₄烷氧基羰基，

R²代表直链或支链的C₁-C₅烷基，

R³代表氟、氯、氰基、羟基、C₁-C₃烷氧基、直链或支链的C₁-C₄烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰氨基、羧基、C₁-C₄烷氧基羰基或硝基，

R⁴代表四唑基。

最优选的通式(I)化合物是以下化合物及其盐，其中

R¹代表羧基、甲氧羰基或乙氧羰基，

R²代表丙基、丁基或戊基，