[发明专利]吡嗪并吲哚

说明书

本发明涉及吡嗪并吲哚类化合物，特别是涉及通式Ⅰ的化合物及其药用酸加合盐。

式中R¹代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，R²代表氢或卤素，R³代表氢，低碳烷氧基或低碳烷硫基，前题是若R¹和R²都不是氢时，R³只能是氢。

这些化合物及其盐是新的，具有有价值的治疗性质的特点。尤其是它们适于治疗和预防中枢神经系统障碍，例如抑郁，两极紊乱，焦虑，睡眼和性障碍，精神病，精神分裂症，偏头疼和与头疼或其它疼痛有关的其它症状，个性障碍和强迫观念与行为的障碍，社会恐怖，恐慌障碍，精神器官障碍，儿童的精神障碍，攻击性，与年龄有关的记忆减退和行为症候，沉溺，肥胖，食欲过盛等;由于外伤，中风，神经变性性疾病造成的神经损害;心血管障碍，例如高血压，血栓病，中风等;以及胃肠道障碍，如胃肠道蠕动机能障碍。

本发明内容是通式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐本身，以及作为药用有效物质，含有通式Ⅰ化合物或其药用酸加合盐的药剂，这些药剂的制法，以及通式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐用于治疗或预防前述的疾病和障碍的用途，或者用于制造治疗这些疾病和障碍的药剂，以及制造上述式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐以及用于制造它们的合适的中间体。

“低碳”一词系指最多为7碳的基团和化合物，优选是最多为4个碳原子。“烷基”一词系指直链或支链的饱和烃基，如甲基，乙基，异丙基或叔丁基。“烷氧基”一词系指经氧原子结合的烷基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基或丁氧基。“烷硫基”一词系指经一硫原子结合的烷基，如甲硫基或乙硫基。“卤素”系指F，Cl，Br和碘四种。

“药用酸加合盐”一词包括与无机酸和有机酸生成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，丁二酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。所有熟悉该领域技术的人並对要转变成盐的酸性质加以考虑都很容易制备这类盐。

式Ⅰ的优选化合物是R³为低碳烷氧基，尤其是其中R¹为氢或卤素，R²为卤素。

其它优选的化合物是R³为氢，R¹和R²都是卤素。

相当特别优选的化合物是：

9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;

8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;

9-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;

9-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;

9-氯-8-氟-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚。

式Ⅰ的另一些化合物实例是：

8-氟-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;

7-氯-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;

8-溴-10-甲氧基-1，2，3，4-四氢吡嗪并〔1，2-a〕吲哚;

本发明的式Ⅰ化合物及其药用酸加合盐的制备是还原通式Ⅱ的化合物，如若需要，将得到的式Ⅰ化合物转变成药用酸加合盐。

式中R¹，R²和R³的含义同上。

该还原反应的进行优选用氢化铝锂或类似的还原剂如二硼烷等处理。反应于惰性溶剂如四氢呋喃中进行，温度是室温到沸腾温度，优选为沸腾温度。

式Ⅰ化合物的药用酸加合盐可考虑的不仅是与无机酸形成的盐，也可与有机酸成盐。这样的盐的实例是盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，乙酸盐，丁二酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐等等。所有对本领域的技术熟悉的人都可按已知的方法制备这些盐。

作为原料的各种化合物可以例如按照下述的反应流程图进行制取，每步反应后面加以说明。

反应流程Ⅰ

R¹¹代表氢，卤素，三氟甲基，低碳烷基，羟基或低碳烷氧基，R²¹代表氢或卤素，R^a和R^b各代表低碳烷基。