[发明专利]二乙酰大黄酸的制备方法

说明书

本发明涉及可药用纯度为非所需的芦荟-大黄素衍生物总残量低于20ppm的二乙酰大黄酸的制备方法，根据此方法获得的二乙酰大黄酸和含有此化合物的药物组合物。

下式二乙酰大黄酸

是具有抗关节炎、消炎、解热和止痛活性的药用活性化合物。因此，二乙酰大黄酸用于治疗关节炎病（参见如DE-A-2711493和US-A-4，244，968）。

例如，通过芦荟甙的乙酰化和用三氧化铬氧化全乙酰化获得的芦荟甙可以制备二乙酰大黄酸。另外，例如通过对由番泻叶生药中可获得的大黄酸的乙酰化作用可以制备二乙酰大黄酸。

根据这些方法获得的二乙酰大黄酸含有非所需的由三氧化铬未完全氧化产生的或对于番泻叶生药的萃取共萃取伴生的芦荟-大黄素衍生物。这些伴生物以相当小的量存在，因而，通过常规的纯化方法，只能很困难地分离出来。另外，对于上述第一种方法，还存在铬残余物，其必须以合适的方法除去。

因此，本发明的目的在于提供一种二乙酰大黄酸的制备方法，其进行简便、产率高并且其中获得的二乙酰大黄酸的可药用纯度为非所需芦荟-大黄素衍生物的总残量低于20ppm。

这样，本发明提供了一种二乙酰大黄酸的制备方法，其中

a）于仅能与水部分溶混的极性有机溶剂和水相之间进行含有芦荟-大黄素组分（即芦荟-大黄素和/或其衍生物的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷的液-液配分，

b）配分后将含于水相中的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷氧化成大黄酸-8-葡糖苷，

c）于酸性介质中将大黄酸-8-葡糖苷-8-位上的葡萄糖残基裂解，并且

d）将获得的大黄酸乙酰化并回收二乙酰大黄酸。

大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷的重要来源是含于番泻叶生药中的番泻甙。因此，本发明优选方案是制备其中基本上不含有芦荟-大黄素组分的二乙酰大黄酸的方法，其中

a）将番泻甙混合物还原成相应的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷和芦荟-大黄素-9-蒽酮-8-葡糖苷化合物，

b）于仅能与水部分溶混的极性有机溶剂和水相之间对所得化合物进行液-液配分，

c）配分后将含于水相中的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷氧化成相应的蒽醌化合物，

d）于酸性介质中将蒽醌化合物8-位上的葡萄糖残基裂解，并且

e）将所得到的1，8-二羟基蒽醌化合物乙酰化并回收二乙酰大黄酸。

番泻苷的还原作用

用作原料的番泻甙混合物可以由例如番泻叶生药中获得。番泻叶生药由番泻叶植物的干燥叶和果实构成，例如印度番泻叶Cassia  angustifolia（狭叶番泻树）和埃及番泻叶Cassia  acutifolia（尖叶番泻树）。番泻叶生药含有大黄酸和芦荟-大黄素的二蒽酮葡糖苷。最主要的是番泻甙A，B，Al，C，D和Dl。番泻甙对应于下列通式：

对于番泻甙A，B和Al，R表示COOH，而对于番泻苷C，D和Dl，R表示CH₂OH。番泻甙A，B和Al与番泻甙C，D和Dl立体异构体并且10和10′碳原子的构型各不相同。

例如，在DE-A-3200131中描述了由番泻叶生药如何得到番泻甙，此处对此参考文献做了更充分的说明。根据此方法，首先用含水甲醇萃取番泻叶生药，完全除去甲醇后，浓缩的残余物中含有以钾盐形式存在的番泻甙，此浓缩物可用作本发明方法的原料。

此浓缩物也可以用于水中部分溶解的醇或酮，如丁-2-醇或丁-2-酮通过液体萃取而纯化（残液）。将残液酸化至pH约1.5-2.0并用晶种使番泻甙结晶。

获得的粗品番泻甙混合物也可以用作本发明方法的原料。如果需要，粗品番泻甙混合物也可以被重结晶。

另外，与部分溶于水的醇或酮，特别是丁-2-醇混合的浓缩物也可以用作原料。

对于番泻叶生药的萃取，生药与萃取溶剂的比率优选地是1∶4-1∶15，特别是1∶4-1∶10。

萃取较优选地是在如柠檬酸三钠、甘氨酸、碳酸氢钠或蔗糖缓冲剂存在下进行。

根据本发明的方法，对这些原料进行充分的还原得到下列通式相应的大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷（R＝COOH）和相应的芦荟-大黄酸-9-蒽酮-8-葡糖苷（R＝CH₂OH）

其中R是COOH或CH₂OH。

具有合适的还原电位的还原剂包括，例如，氯化亚锡，二氧化硫、碱金属硼氢化物并且较优选的是碱金属连二亚硫酸盐，特别是连二亚硫酸钠。