[发明专利]4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及具有抗肿瘤活性并作为抗肿瘤剂而有用的新的4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物或其药学上所允许的盐。

具有抗肿瘤作用的鬼臼毒素衍生物早为已知，作为其代表性的化合物可以举出鬼臼毒素的半合成衍生物如表鬼臼毒吡喃葡糖甙、表鬼臼毒噻吩糖苷等。但是这些化合物具有减少白血球、减少血小板、脱发、恶心、呕吐等较强的副作用，临床上存在着问题，尚未得到特别满意的化合物。

鉴于上述现有技术中存在的问题，本发明者们反复进行精心研究，结果发现，以下述通式(I)表示的新的4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物或其药学上允许的盐具有很强的抗肿瘤活性，并可用作药物，从而完成了本发明。

也就是说，本发明提供了由通式(I)表示的4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物或其药学上允许的盐。

[式中R₁表示氢原子、甲基、苄氧基羰基、可具有卤素原子的低级烷酰基或-Si(Rx)(Ry)(Rz)基(其中Rx、Ry及Rz可以相同或不同，表示低级烷基或苯基)，R为低级链烯基、具有羟基的低级烷基、-(CH₂)mCHO基(其中m表示0-4的整数)，具有酮醛基的低级烷基或-(CH₂)nNR₂R₃基(其中，n表示1-6的整数)。R₂及R₃可以相同或不同，表示氢原子、环烷基、-N(Ra)(Rb)基(Ra及Rb可以相同或不同，表示低级烷基或苯基。或Ra与Rb也可以相互结合形成低级烷基取代的哌嗪基)、或由羟基、低级烷氧基、苯基、六员含氮杂环基或-N(Rc)(Rd)基(Rc及Rd可以相同或不同，表示低级烷基)取代的低级烷基。另外，R₂和R₃相互结合形成环状结构，该环状结构可进一步含有氧原子或氮原子，也可具有羟基取代的低级烷基或为哌啶子基。但是，R₁为氢原子时，R表示-(CH₂)mCHO基或-(CH₂)nNR₂R₃基。]

由通式(I)表示的本发明化合物具有优异的抗肿瘤活性，能有效地治疗各类肿瘤。

因此，本发明提供一种含有有效量的上述通式(I)化合物或其药学上允许的盐和药物载体的抗肿瘤剂。

另外，本发明提供将上述通式(I)化合物或其药学上允许的盐给药于哺乳动物，以此治疗哺乳动物肿瘤的方法。

在上述通式(I)中，以R₁表示的低级烷酰基可以是碳原子数为2-5的直链或支链的链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等，作为卤素原子可以例举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。以Rx，Ry，Rz，R2，R3，Ra，Rb，Rc及Rd表示的低级烷基可以是碳原子数为1-6的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。以R表示的低级链烯基可以是碳原子数为2-6的直链或支链的链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-戊烯基、4-己烯基等。具有羟基的低级烷基可以是具有1或2个羟基的碳原子数为1-6的直链或支链烷基，如羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丁基、2，3-二羟基戊基、2，3-二羟基已基等。具有酮醛基的低级烷基可以是具有α-或β-酮醛基的碳原子数为1-6的烷基，如2-氧代-2-甲酰基-1-乙基、2-氧代-3-甲酰基-1-丙基、3-氧代-3-甲酰基-1-丙基、3-氧代-4-甲酰基-1-丁基等。

另外在上述通式(I)中，以R₂及R₃表示的低级烷氧基可以是碳原子数为1-6的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、已氧基等。环烷基可以是碳原子数为3-6的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环已基等。六员含氮杂环基可以举例如吡啶基、1-哌啶基、吗啉代基等杂环基。R₂和R₃相互结合形成环状结构并在此环状结构中进一步含有氧原子或氮原子的环状结构可以举例如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪等。

作为本发明的4-脱氧-4-表鬼臼毒素衍生物的药学上允许的盐可以举出，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、草酸等有机酸的盐，及盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐。