[发明专利]1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途

说明书

本发明涉及新颖的、适用于药物的1，3-苯并恶嗪衍生物及其盐。本发明的新颖的1，3-苯并恶嗪衍生物具有平滑肌松弛作用，可以用来治疗和预防心脏和循环系统疾病（例如充血性心力衰竭、心绞痛、心律失常和高血压等），以及尿失禁、呼吸系统疾病（如气喘等）和大脑疾病（如脑血管挛缩、脑出血和癫痫）等。

作为对平滑肌有松弛作用药物，已知对收缩系统有作用和对松弛系统有作用。作为对收缩系统有作用的药物，有β-阻滞剂、α-阻滞剂和钙拮抗剂等。作为对松弛系统有作用的药物，有硝基化合物等。

最近知道了一种新型的药物，叫作钾通道疏通剂（potas  sium  channel  opener）。此药物使钾通道疏通（激活），显示出平滑肌松弛作用。

作为对钾通道疏通剂所要求的作用，例如在考虑降血压作用时，所说的药物能表现出血管舒张作用而对钙通道无任何影响，同时也不损害基于其它器官（如心脏）钙通道的功能。因此，所说的钾通道疏通剂可以是这样一种药物，它既对心脏功能几乎没有抑制副作用，而且又具有有效的降血压作用。

例如，在JP-A58-67683、J.Med.Chem.，29，2194-2201（1986）和Br.J.Pharmac.，88，103-111（1986）中披露了一些苯并二氢吡喃-3-醇衍生物，这种物质具有钾通道疏通作用，而且对自发性高血压大鼠显示出降血压作用。此外，在JP-A57-130979、EP-A298452和EP-A371312中还披露出具有钾通道疏通作用的一些其它的化合物。

本发明的主要目的是提供一些新的1，3-苯并恶嗪衍生物及其盐，它们对平滑肌有松弛作用并且可以用来治疗和预防心脏及循环系统疾病（如心绞痛、心律失常、心力衰竭、高血压血管阻塞性疾病，即雷诺氏病等）、大脑疾病（如脑血管挛缩、脑出血、癫痫等）、气喘和尿失禁（刺激性膀胱疾病）等，以及用来局部治疗秃发。

本发明的这个目的及其它目的和优点，通过下面的说明对本领域中普通技术人员来说将变得显而易见。

本发明提供了：

（1）通式（Ⅰ）的1，3-苯并恶嗪衍生物或其盐：

是一个任意取代的苯环;R¹是通过碳-碳键连到所说1，3-苯并恶嗪环4-位上的一个碳环或杂环基团，烃残基或式：

基团（其中R⁴是氢原子、C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基;Y是-S-、-O-或式基团，R⁶是氢原子、C_1-4烷基或C_1-11酰基;Z是＝N-CN、＝N-NO₂或＝CH-NO₂;而且R⁵是氢原子或C_1-8烷基;或者R⁴和R⁵互相连接形成C_3-6亚烷基或C_3-6亚烷基羰基;或者R⁵和R⁶互相连接形成C_4-5亚烷基）;所说的碳环或杂环基团和所说的烃残基可以被进一步取代;而且R²和R³独立地为氢原子或任意被取代的C_1-6烷基，或者R²和R³互相连接形成任意被取代的C_3-6亚烷基。

（2）生产通式（Ⅰ）化合物或其盐的方法，其中包括使通式（Ⅱ）的化合物或其盐：

（其中E是卤原子或被酯化的羟基，其它符号如上述定义）与通式（Ⅳ）化合物反应：

其中R^1′是通过其碳原子连到基团M上的碳环或杂环基团、烃残基或下式基团：