[发明专利]新的磺酰化合物的制备方法

说明书

本发明涉及新的磺酰化合物及其制备方法和应用，以及含有该化合物的药物。本发明化合物在制药工业上可用于制备药物。

DE-OS2123328和USP3899494介绍了具有显著抑制血小板凝聚作用的取代的苯并二氮杂萘化合物。在欧洲专利申请247911中介绍了要求保护权的该化合物（建议用国际非专利药名Benafentrin）用作支气管扩张药并用于治疗呼吸道炎症。

现已发现，下面将要详细介绍的化合物具有意想不到的特别有利的性质，该化合物与Benafentrin的区别尤其在于在氨基上由磺酰取代而不是乙酰取代。

本发明的目的之一在于提供式Ⅰ化合物及其盐类：

式中R1表示氢，1-4C-烷基;

R2表示氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基;

R3表示氢，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基;

R4表示氢，甲基或甲氧基;

R5表示氢，或1-4C-烷基;

R6表示1-4C-烷基，苯基或含有1个或2个相同或不同的1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、羟基和卤原子取代基取代的苯基。

1-4C-烷基表示具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基残基，例如丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基的残基，尤其是甲基残基。

1-4C-烷氧基表示除了氧原子外，还含有上述1-4C-烷基残基，优选甲氧基残基。

本发明所述卤原子表示溴、氯和氟。

取代的苯基R6系指下列残基：4-甲基苯基，4-叔丁基苯基，4-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，2，5-二氯苯基和4-羟苯基。

式Ⅰ化合物的盐优选考虑所有酸加成盐，特别需要提及的是盖伦氏药典中通常所用的药物上相容的无机和有机酸盐。药物上不相容的盐，例如在工业规模上生产本发明化合物时首先产生的那些产物，可按专业人员已知方法将其转化为药物上相容的盐。例如溶于水和不溶于水的酸加成盐，如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，柠檬酸，葡糖酸，苯甲酸，Hibenzat，Fendizoat，丁酸，磺基水杨酸，马来酸，月桂酸，苹果酸，甲酸，琥珀酸，草酸，酒石酸，Amsonat，Embonat，Metembonat，硬脂酸，甲苯磺酸，3-羟基-2-萘甲酸等的盐。

优选的式Ⅰ化合物及其盐是其式中的：

R1表示1-4C-烷基;

R2表示1-4C-烷氧基;

R3表示1-4C-烷氧基;

R4表示氢或甲基;

R5表示氢或1-4C-烷基;

R6表示1-4C-烷基，苯基或含1个1-4C-烷基、1-4C-烷氧基和卤原子取代的苯基。

特别优选的式Ⅰ化合物是其式中的：

R1表示甲基;

R2表示甲氧基;

R3表示甲氧基;

R4表示氢或甲基;

残基-N（R5）SO₂R6位于与苯并二氮杂萘环6位相连接的苯基残基的4位;

R5表示氢，甲基或乙基;

R6表示甲基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，或4-氟苯基。

在苯并二氮杂萘环的4a和10b位上具有2个手性中心，因此本发明包括所有可以设想的对映体、非对映体和外消旋物及其混合物。在所有式Ⅰ化合物中，优选的是在顺式化合物的4a和10b位上具有氢原子。

优选的对映体是纯的相互对映的顺式化合物，它们在（+）-或（-）-方向上转动线性偏振[（+）-对映体和（-）-对映体]。根据专业人员所熟悉的方法，例如欧洲专利申请247971所介绍的方法，可以将反式化合物与（包括非对映体）顺式化合物拆分，如（+）-和（-）-对映体的拆分。

在由式Ⅱ化合物得到的式Ⅰ化合物中，特别优选的化合物具有完全的绝对构型，例如化合物（-）-顺式-6-（4-氨基苯基）-8，9-二甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-6氢-2-甲基-苯并[C][1，6]二氮杂萘，其旋光度[α]²²_578Hg＝-213℃（C＝1，氯仿）。

本发明的目的之二在于提供制备本发明式Ⅰ化合物及其盐类的方法，该方法的特征在于：

a）式Ⅱ化合物与式Ⅲ的磺酰化合物反应：

式中的R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义如上，X为适当的离去基团;或

b）R5为氢的式Ⅰ化合物用式Ⅳ的烷基化剂进行烷基化，制备R5为1-4C-烷基的式Ⅰ化合物：